Vemurafenib en dabrafenib in combinatie met radiotherapie en het risico op verergerde radiotoxiciteit

Op 20 oktober 2015 maakte Roche, samen met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen en het European Medicines Agency, melding van verergerde radiotoxiciteit bij de combinatie van radiotherapie met vemurafenib [1]. In de melding werden ernstige gevallen van radiotoxiciteit gerapporteerd wanneer vemurafenib vóór, na of tijdens radiotherapie werd gebruikt. Enkele gevallen van deze verergerde radiotoxiciteit hebben geleid tot een fatale afloop. De melding rapporteerde in totaal 20 casussen, waarbij een onderverdeling in radiation recall en radiosensibilisatie werd gemaakt. Radiation recall houdt in dat er een ernstige reactie ontstaat op de plaats van het eerder bestraalde gebied, waarbij systemische therapie (met vemurafenib) zeven dagen of langer na afloop van radiotherapie is gestart. Radiosensibilisatie houdt in dat er verergering optreedt van de lokale stralingsreactie, anders dan de normaliter verwachte bestralingsschade, wanneer systemische therapie gelijktijdig of binnen zeven dagen na stoppen van radiotherapie wordt gegeven. In de melding ging het voornamelijk om cutane reacties die zich uitten in erytheem, hyperkeratose en eczemateuze, vesiculaire en ulceratieve laesies. In de melding wordt aangeraden om patiënten die deze combinatie krijgen, nauwlettend te monitoren.

Vemurafenib is een serine-threoninekinase remmer geregistreerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd inoperabel melanoom met een BRAF-V600-mutatie. Vemurafenib inhibeert het gemuteerde eiwitkinase B-Raf en voorkomt daarmee proliferatie van tumoren met een gemuteerd BRAF-gen. Veelvoorkomende bijwerkingen zijn huiduitslag, fotosensitiviteit, hand-voetsyndroom, jeuk en erytheem [2]. Dabrafenib is, net als vemurafenib, een BRAF-remmer (BRAFi), en werd twee jaar na vemurafenib toegelaten (in 2013). Dabrafenib vertoont vergelijkbare bijwerkingen, hoewel bij dabrafenib koorts vaker voorkomt. In recente studies is aangetoond dat de combinatie van een BRAFi met een MEK-remmer (MEKi) progressievrije overleving en overlevingscijfers verbetert. Dit werd eerst aangetoond voor de combinatie dabrafenib plus trametinib, waarbij de combinatie werd vergeleken met dabrafenib plus placebo in de combi-D trial [2]. Hierop volgden nog twee gerandomiseerde fase III-studies: de CoBrim-studie, waarin vemurafenib plus cobimetinib werd vergeleken met vemurafenib plus placebo, en de combi-v-studie waarin dabrafenib en trametinib werd vergeleken met vemurafenibmonotherapie [3,4]. Als gevolg van deze studies worden patiënten met een inoperabel gemetastaseerd melanoom met BRAF-V600-mutatie nu voornamelijk met een combinatie van een BRAFi en een MEKi behandeld (vemurafenib plus cobimetinib of dabrafenib plus trametinib).

Het werkingsmechanisme van radiotherapie berust op het induceren van dubbelstrengs DNA-breuken die leiden tot celdood. Met name snel delende cellen zijn hier gevoelig voor. De verergerde radiotoxiciteit bij de combinatie van radiotherapie en een BRAFi is in de huidige literatuur voornamelijk beschreven in casuïstische mededelingen. Als advies naar de kliniek wordt ook hierin klinische monitoring van patiënten aangeraden [5,6]. Verergerde radiotoxiciteit wordt ook gemeld bij de combinatie van dabrafenib met radiotherapie in verschillende casuïstische mededelingen [7,8]. In tegenstelling tot vemurafenib, is voor dabrafenib, een dergelijke melding aan zorgverleners over verergerde radiotoxiciteit niet gedaan. Het mechanisme achter de geïnduceerde radiotoxiciteit is onduidelijk, echter worden BRAF wildtype cellen door behandeling met een BRAFi aangezet tot proliferatie, in tegenstelling tot BRAF-V600-gemuteerde tumorcellen waarbij proliferatie juist wordt geremd [9]. Hierdoor zouden de niet-BRAF-gemuteerde huidcellen extra gevoelig kunnen zijn voor radiotherapie en dit kan mogelijk leiden tot verergerde radiotoxiciteit [8].

Het doel van dit onderzoek is om te bepalen in welke mate verergerde radiotoxiciteit bij de combinatie van een BRAFi en radiotherapie wordt gezien in een klinisch patiëntencohort en daarnaast of er een voorkeur voor dabrafenib dan wel vemurafenib bestaat, wanneer deze middelen met radiotherapie worden gecombineerd.

Patiënten die in het Antoni van Leeuwenhoek zijn behandeld met vemurafenib of dabrafenib in de periode van registratie tot 1 januari 2017 werden geselecteerd met behulp van Anatomical Therapeutic Chemical (ATC)-codes. De elektronische patiëntendossiers werden doorzocht en de volgende gegevens zijn vastgelegd: leeftijd, combinatie met radiotherapie, dosering BRAFi, dosering en fracties van radiotherapie, tijd tussen BRAFi-behandeling en radiotherapie, locatie van bestraling en combinatietherapie met MEKi (cobimetinib of trametinib). Verergerde radiotoxiciteit werd gerapporteerd wanneer er in het dossier radiation recall of radiosensibilisatie werd omschreven of wanneer radiotoxiciteit werd aangeduid als zijnde erger dan gebruikelijk.

Een tijdsframe van twee maanden vόόr en na radiotherapie werd gehanteerd voor selectie van de patiënten. Deze tijdsperiode is vastgesteld op basis van de gerapporteerde meldingen van toxiciteit en de halfwaardetijden van vemurafenib en dabrafenib. In de gerapporteerde casussen was de latentietijd ongeveer 27 dagen. De halfwaardetijd van vemurafenib is 30 tot 120 uur. Dabrafenib heeft een aanzienlijk kortere halfwaardetijd van 8 tot 10 uur. De actieve carboxy- en desmethylmetabolieten van dabrafenib hebben een halfwaardetijd van 21 tot 22 uur. Naar verwachting zal er één maand na stoppen met systemische therapie geen relevante concentratie BRAFi in het lichaam aanwezig zijn. Daarnaast zal de radiotherapie nog voor acute effecten kunnen zorgen tot zes weken na de bestraling [10].

Er werd onderscheid gemaakt tussen vier verschillende sequenties van behandelingen:

• gelijktijdige behandeling met BRAFi en radiotherapie (groep G);

• een ingelaste pauze, waarbij de BRAFi tijdelijk wordt gestopt voorafgaand aan (≤ twee maanden) en/of na radiotherapie (≤ twee maanden) (groep P);

• eerst behandeling met radiotherapie, daarna start met BRAFi, waarbij de BRAFi wordt gestart binnen twee maanden na radiotherapie (groep RT-BRAFi);

• eerst behandeling met BRAFi daarna radiotherapie, waarbij behandeling met de BRAFi binnen twee maanden voor aanvang radiotherapie nog wordt gebruikt.

De incidentie van radiation recall en radiosensibilisatie in beide groepen werd vergeleken met behulp van een Fisher’s exacttoets. Daarnaast is bekeken of de cumulatieve doseringen radiotherapie gecorreleerd konden worden aan de incidentie van verergerde radiotoxiciteit. Tot slot is een logistische regressie uitgevoerd om te evalueren of de verschillende factoren de waarschijnlijkheid van het optreden van verergerde radiotoxiciteit konden verklaren. Hierbij is de gehele dataset samengenomen, vemurafenib en dabrafenib, en zijn de volgende factoren onderzocht: type BRAFi, combinatie met MEKi, leeftijd, sequentie (vier groepen en overlap versus geen overlap in behandeling), bestralingsgebied, aantal fracties en totaal aantal bestralingssessies toegediend. Databewerking en statistische analyse werden uitgevoerd in R (versie 3.0.1.)

In totaal werden 418 patiënten geïncludeerd die vemurafenib of dabrafenib kregen. Hiervan kregen 188 patiënten (45%) een BRAFi in combinatie met radiotherapie: voor, na of gelijktijdig met BRAFi-therapie. Initieel werden er 59 patiënten geïdentificeerd die zowel vemurafenib als radiotherapie kregen. Hiervan werden 9 patiënten elders bestraald, waardoor informatie over toxiciteit niet bekend was en daarnaast vielen 8 patiënten buiten het vooraf gedefinieerde interval van twee maanden. In de dabrafenibgroep werden 129 patiënten geïdentificeerd die werden behandeld in combinatie met radiotherapie. Hiervan werden er 7 elders behandeld en 45 vielen buiten het vooraf gedefinieerde interval. Uiteindelijk werden er 42 patiënten in de vemurafenibgroep geïncludeerd, en 77 in de dabrafenibgroep. Een overzicht van de inclusie is weergegeven in figuur 1. Patiëntkarakteristieken van de geselecteerde patiënten zijn weergegeven in tabel 1.

Statistische analyse

Verergerde radiotoxiciteit kwam voor bij 6,7% van de patiënten (n = 8) die een BRAFi in combinatie met radiotherapie kregen, waarbij geen van de gevallen heeft geleid tot een fatale afloop. In de vemurafenibgroep was de incidentie 4,8% (n = 2) en in de dabrafenibgroep 7,8% (n = 6) (tabel 2). Er werd geen significant verschil gevonden voor de incidentie van verergerde radiotoxiciteit tussen de vemurafenib- en dabrafenibgroep. (Fisher’s exacttoets, P = 0,71).

De cumulatieve doseringen radiotherapie (fractie centiGray) waren vergelijkbaar tussen de vemurafenib- en dabrafenibgroep (figuur 2). Patiënten met toxiciteit in de vemurafenibgroep kregen lagere cumulatieve doseringen radiotherapie dan patiënten die geen verergerde radiotoxiciteit hadden. De doseringen in de toxiciteitsgroep van dabrafenib lijken hoger in vergelijking tot de groep die geen verergerde toxiciteit had, echter wordt dit bepaald door twee individuen. De logistische regressie wees uit dat geen van de factoren significant gerelateerd waren aan de waarschijnlijkheid van het optreden van verergerde radiotoxiciteit. In tabel 3 zijn de karakteristieken van de 8 patiënten met een gerapporteerde, verergerde radiotoxiciteit weergegeven.

Op basis van deze retrospectieve analyse, gebaseerd op de dagelijkse klinische praktijk, kan geconcludeerd worden dat er geen voorkeur bestaat voor de combinatie dabrafenib met radiotherapie boven vemurafenib met radiotherapie met betrekking tot het optreden van verergerde radiotoxiciteit. In dit klinische cohort kwam de verergerde radiotoxiciteit bij de combinatiegroep met dabrafenib niet significant vaker voor dan bij vemurafenib. Hierbij is de cumulatieve radiotherapiedosering geen voorspeller voor het optreden van toxiciteit en ook de combinatie met een MEKi, leeftijd, sequentie van behandeling (vier groepen en overlap versus geen overlap in behandeling), bestralingsgebied, aantal fracties en totaal aantal bestralingssessies toegediend, konden de verergerde toxiciteit niet verklaren.

Ondanks eerdere publicatie van casuïstische mededelingen waarbij radiotoxiciteit werd geïnduceerd door de combinatie dabrafenib en radiotherapie, is er geen melding afgegeven door regulatoire instellingen zoals voor vemurafenib [2,3]. Op basis van de huidige analyse wordt echter een vergelijkbare verergering van radiotoxiciteit gezien voor dabrafenib. Het advies om patiënten nauwlettend klinisch te monitoren is om die reden dus ook van toepassing op de dabrafenibcombinatie. De klinische monitoring is echter niet geprotocolleerd en per ziekenhuis verschillend. Doordat de volgorde van behandeling in deze analyse niet bepalend was voor de mate van toxiciteit, is het niet mogelijk om een start-stopcriterium af te leiden voor patiënten die een BRAFi gebruiken en tevens bestraald moeten worden. Gezien 80% van de patiënten die beide therapieën gelijktijdig kregen geen toxiciteit ondervond, is het de vraag of starten en stoppen met een BRAFi de beste strategie is waarbij ook de afweging tussen risico op toxiciteit en inlevering op effectiviteit een rol speelt. Patiënten met symptomatische hersen- of botmetastasen kunnen een betere kwaliteit van leven krijgen door behandeling met radiotherapie. Daarnaast is niet bekend wat het uitgangsrisico is van verergerde radiotoxiciteit voor patiënten met gemetastaseerd inoperabel melanoom die wel bestraald worden maar geen systemische therapie krijgen.

Deze analyse is gebaseerd op een patiëntencohort uit het Antoni van Leeuwenhoek die in de periode vanaf registratie van de BRAFi tot 1 januari 2017 met dabrafenib of vemurafenib in combinatie met radiotherapie zijn behandeld en geeft daardoor een goed beeld van de klinische praktijk. Hoewel de radiotoxiciteit vaak tot hevige en pijnlijke reacties kan leiden, is er in dit cohort geen fataliteit opgetreden zoals gerapporteerd in de waarschuwingsmelding.

De studie is gelimiteerd door de retrospectieve opzet. Toxiciteit kan daardoor mogelijk ondergerapporteerd zijn. Daarentegen zijn patiënten die elders zijn bestraald en niet werden vervolgd in het Antoni van Leeuwenhoek niet geïncludeerd. Daarnaast is het onderscheid tussen gangbare radiotoxiciteit en geïnduceerde radiotoxiciteit vaak slecht te beoordelen en aan subjectiviteit onderhevig.

In conclusie laat deze studie zien dat dabrafenib en vemurafenib beide kunnen leiden tot verergerde radiotoxiciteit. Deze verergerde radiotoxiciteit is echter hanteerbaar en, in dit cohort, niet fataal gebleken. Klinische monitoring wordt aanbevolen, maar is tot op heden niet geprotocolleerd. Prospectief onderzoek is nodig om een dergelijke protocollering te ontwikkelen waarbij factoren worden geïdentificeerd die het risico op verergerde radiotoxiciteit kunnen voorspellen.