Beloop en behandeling van een intoxicatie met baclofen

Baclofen is een centraal werkend, lipofiel derivaat van gamma-aminoboterzuur (GABA) met een agonistische werking op de GABA_b-receptor [1]. Baclofen wordt al geruime tijd toegepast bij de behandeling van spierspasticiteit. Zo is baclofen onder andere geregistreerd als spierrelaxans bij de behandeling van multipele sclerose en amyotrofische laterale sclerose waarbij de spierspasmen van cerebrale oorsprong zijn [2]. De laatste decennia wordt baclofen ook toegepast bij nieuwe off-labelindicaties en als recreatieve drug met narcotische en euforische effecten. Met name de toepassing bij alcohol- en gammahydroxyboterzuur (GHB)-afhankelijkheid is sterk in opmars.

Op dit moment is er geen antidotum beschikbaar voor baclofen. Omdat veel zorgverleners niet bekend zijn met de symptomen van een baclofenintoxicatie wordt de intoxicatie vaak slecht herkend, wat kan resulteren in toegenomen morbiditeit en mortaliteit [3].

Wij zagen een 27-jarige man met in de voorgeschiedenis uitgebreide verslavingsproblematiek (heroïne, GHB, alcohol en cannabis), een moeilijk behandelbare depressie en suïcidaliteit. De patiënt gebruikte thuis paracetamol, tramadol, mirtazapine en omeprazol. Hij werd door het ambulancepersoneel op de spoedeisende hulp (SEH) gepresenteerd ongeveer twee uur na een tentamen suicidii met medicatie. Aanvankelijk was het onduidelijk welke medicatie de patiënt had ingenomen. Via de heteroanamnese werd achterhaald dat de patiënt 34 tabletten baclofen van 25 mg (totaal 850 mg), 2,5 liter bier en een onbekende hoeveelheid heroïne had ingenomen. De patiënt kreeg geen baclofen voorgeschreven door zijn psychiater, hij bleek de baclofen online gekocht te hebben met suïcide als doel.

Bij lichamelijk onderzoek werd een comateuze man met een EMV-score van 3 gezien. Er werd een milde hypothermie (35,1 °C) gemeten. Overig lichamelijk onderzoek liet, behoudens tekenen van recente automutilatie, hypertensie en transpiratie, geen afwijkingen zien.

Het laboratoriumonderzoek bij opname leverde geen relevante informatie op en het elektrocardiogram toonde een sinusritme zonder geleidingsstoornissen. Drugsscreening in de urine was positief voor cannabinoïden en cocaïne (beide net boven de detectiegrens). De aanwezigheid van paracetamol, tramadol en mirtazapine in bloed is niet onderzocht en aanwezigheid van heroïne werd niet aangetoond. De ethanolconcentratie was 1,7 promille.

De patiënt werd geïntubeerd en mechanisch beademd, daarnaast werd actieve kool in combinatie met een laxans toegediend via een neusmaagsonde. Om eventuele onttrekkingsverschijnselen tegen te gaan bij een hypertensieve, transpirerende en oncomfortabele patiënt die bekend is met middelenmisbruik, werd tijdens opname een lage dosering morfine en midazolam intraveneus toegediend. De eerste 24 uur na opname bleef de EMV-score 3, waarna deze geleidelijk verbeterde. In verband met het ontstaan van hevige onrust en tegenwerking van de patiënt werd de patiënt tijdelijk dieper gesedeerd. Ongeveer 60 uur na opname was hij bij staken van de sedatie voldoende coöperatief om detubatie mogelijk te maken. Na ontwaken liet de patiënt een sterke doodswens merken waarbij sprake was van een agressieve houding en onrust. De patiënt werd opgenomen op de gesloten afdeling van de GGZ voor verdere behandeling.

Tijdens opname werden baclofenconcentraties bepaald. Het verloop van de intoxicatie inclusief spiegels, symptomen en behandeling is weergegeven in figuur 1.

Baclofen werkt in therapeutische dosering voornamelijk op spinaal niveau terwijl het in toxische concentratie ook effecten op het centraal zenuwstelsel (CZS) kan uitoefenen, waarbij een depressie van het CZS geïnduceerd kan worden [4]. De maximale concentratie wordt circa twee uur na inname bereikt. Symptomen die binnen twee tot zes uur na inname op kunnen treden zijn bewustzijnsdaling, bradycardie en ademhalingsdepressie. Verder kunnen verwardheid, hypothermie, insulten, geleidingsstoornissen, myoclonieën, miosis, braken en diarree optreden. Na enkele dagen kan de bradycardie omslaan in een tachycardie en de hypotensie worden opgevolgd door een hypertensie in het kader van onttrekking bij chronische gebruikers, maar ook op basis van het werkingsmechanisme [2,5,6].

De grote diversiteit aan symptomen en het niet kunnen detecteren van een baclofenintoxicatie met een standaard drugsscreening bemoeilijkt het diagnosticeren [7]. Om deze redenen is het overwegen van een baclofenintoxicatie erg belangrijk bij het stellen van de juiste diagnose, zelfs als baclofen in eerste instantie niet bekend is als actuele medicatie zoals in deze casus. In de literatuur zijn verschillende casuïstische mededelingen beschreven waarbij een baclofenintoxicatie in eerste instantie niet herkend werd, en patiënten verkeerd gediagnosticeerd werden met hersendood bij langdurig bestaan van coma met afwezigheid van hersenstamreflexen, zichtbaar in een langdurig iso-elektrisch elektro-encefalogram [8,9].

De therapeutische serumconcentratie van baclofen varieert van 0,08-0,4 mg/L [2,10]. Baclofenconcentraties vanaf 1,1 mg/L kunnen toxische effecten veroorzaken [10]. Twee uur na inname werd bij de door ons beschreven patiënt een bloedwaarde van 8,8 mg/L gemeten. Pas 13 uur na inname daalde de spiegel onder de toxische waarde van 1,1 mg/L. Figuur 1 laat zien dat de halfwaardetijd toeneemt naarmate de tijd verstrijkt. Dit kan worden verklaard door het langzaam vrijkomen van baclofen uit het vetweefsel ten gevolge van het lipofiele karakter van dit geneesmiddel [11].

Baclofen heeft bij een therapeutische dosering een halfwaardetijd tussen de 2-6 uur (gemiddeld 3,5 uur) [12,13]. Bij een toxische dosering kan de halfwaardetijd aanzienlijk toenemen tot wel 34,5 uur [14].

Verschillende case reports laten zien dat er geen verband is tussen de depressie van het CZS en baclofenspiegels, vanwege de vertraagde eliminatie uit het CZS ten opzichte van de eliminatie uit het serum [2,14,15]. Dit is ook terug te zien in deze casus. De EMV-score verbeterde pas 30 uur na opname terwijl de baclofenspiegel al 11 uur na opname onder de toxische waarde was gedaald.

Het beloop van een intoxicatie is onder andere afhankelijk van de eventuele andere middelen die gebruikt zijn. In deze casus is naast een grote hoeveelheid baclofen, 2,5 liter bier en een onbekende hoeveelheid heroïne en mogelijk cocaïne ingenomen. Bier en heroïne hebben beide een sederend effect waarbij een ademhalingsdepressie en bradycardie kan optreden [16,17]. Door inname van deze middelen tegelijkertijd met baclofen kunnen de bovengenoemde symptomen mogelijk langer aanhouden. De berekende Naranjo-score is 8, wat betekent dat er waarschijnlijk een plausibele relatie bestaat met het tijdstip van baclofeninname, er geen andere verklaring is voor de reactie en de reactie op dechallenge klinisch aannemelijk is [18].

De behandeling van een baclofenintoxicatie bestaat uit ondersteunende zorg met ondersteuning van vitale functies. Alhoewel baclofenintoxicaties meestal niet fataal aflopen, is respiratoire insufficiëntie een symptoom dat vaak optreedt. Intubatie en mechanische beademing is daarom ook vaak de eerste stap in de behandeling [2,5,16,19-21]. Toediening van actieve kool of een maagspoeling, ter vermindering van de systemische absorptie van baclofen, wordt veel toegepast in de praktijk. Deze toepassing is zinvol tot een uur na inname van baclofen [2,5,21,22]. In deze casus is de actieve kool minstens drie uur na inname van baclofen toegediend, waardoor de effectiviteit van deze interventie mogelijk niet zinvol was. Insulten worden in de praktijk voornamelijk behandeld met benzodiazepines, een bradycardie met een atropinebolus en hypotensie met noradrenaline [2,5,15].

Baclofen wordt voor 85% renaal uitgescheiden via glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Een verminderde nierfunctie kan resulteren in accumulatie van baclofen wat, ook bij gangbare therapeutische doseringen, kan leiden tot ernstige toxiciteit. Hemodialyse heeft in het geval van acuut nierfalen een belangrijke rol bij de behandeling van een baclofenintoxicatie [23,24]. De toegevoegde waarde van hemodialyse bij patiënten met een normale nierfunctie lijkt beperkt, hoewel in casuïstiek een positief effect beschreven is als gevolg van een verlengde eliminatietijd van baclofen na overdosering [2,25,26].

Doordat een baclofenintoxicatie niet gedetecteerd wordt met een standaard drugsscreening is het overwegen van de diagnose en zo nodig inzetten van gericht toxicologisch onderzoek van belang. Het herkennen van de intoxicatie is belangrijk om te voorkomen dat patiënten onterecht gediagnosticeerd worden met een ongunstige neurologische prognose. Tot slot moet er rekening worden gehouden met de bijzondere kinetiek van baclofen, waarbij de effecten op het CZS mogelijk langer aanhouden dan verwacht op basis van de gemeten concentratie.