Evaluatie van een nieuwe Nederlandse vancomycinedoseerrichtlijn en populatiefarmacokinetiek van vancomycine bij preterme en a terme neonaten

Late-onset sepsis is een complicatie die bij langdurige opnames regelmatig wordt gezien op de afdeling neonatologie. Volgens de definitie doet late-onset sepsis zich drie dagen tot 28 dagen na de geboorte voor en wordt hoofdzakelijk veroorzaakt door grampositieve bacteriën. De aanwezigheid van een centrale lijn is hierbij een belangrijke risicofactor. Vancomycine is effectief tegen grampositieve bacteriën en wordt als eerstekeusantibioticum ingezet bij een lijnsepsis veroorzaakt door coagulase-negatieve stafylokokken (CNS) [1].

De effectiviteit van vancomycine is afhankelijk van de concentratie in het bloed. Voor de behandeling van een Staphylococcus aureus (S. aureus)-infectie wordt als streefwaarde de area under the curve per 24 uur / minimale inhiberende concentratie (AUC24/MIC) ≥ 400 aangehouden, waarbij wordt uitgegaan van een MIC-meting met behulp van microdilutie [2]. Indien gebruik wordt gemaakt van de Epsilometertest (E-test; Biomérieux, Marcy l’Etoile, France) geldt een gecorrigeerde streefwaarde van AUC24/MIC ≥ 226, gezien de E-test hogere MIC’s meet dan microdilutie [3]. Richtwaarden voor een CNS-infectie zijn onbekend. In de TDM-monografie Vancomycine en in het Kinderformularium wordt geadviseerd om bij neonaten dalspiegels van 10-15 mg/L na te streven [4,5].

In neonaten vertoont de populatiefarmacokinetiek (PPK) van vancomycine grote variabiliteit. Het Kinderformularium geeft startdoseringen gebaseerd op geboortegewicht (GG), postnatale leeftijd (PNA) en zwangerschapsduur (GA). In mei 2015 heeft het Kinderformularium een nieuwe doseerrichtlijn voor vancomycine bij neonaten geïntroduceerd. Het primaire doel van deze studie was om de adequaatheid van deze richtlijn vast te stellen, door na te gaan bij welk percentage van de neonaten deze doseringen leiden tot therapeutische spiegels. Het secundaire doel was het beschrijven van de PPK.

De studie betrof een prospectieve, observationele studie uitgevoerd op de Neonatologie Intensive Care Unit van het Academisch Medisch Centrum (AMC) te Amsterdam in de periode van medio mei 2015 tot medio juni 2017. Voor het uitvoeren van de studie werd toestemming gegeven door de Medisch Ethische Toetsingscommissie van het AMC. Premature en a terme neonaten van maximaal acht weken oud, waarbij minimaal een bloedspiegel werd afgenomen werden geïncludeerd. Patiënten werden geëxcludeerd indien er sprake was van onvolledige verslaglegging, en in het geval van de primaire onderzoeksvraag ook indien er niet werd gedoseerd volgens de doseerrichtlijn, er geen spiegel was afgenomen bij steady state-concentratie of wanneer een patiënt een verminderde nierfunctie had. Voor de secundaire onderzoeksvraag werden patiënten ook geëxcludeerd indien de ouders van de patiënt geen toestemming hadden gegeven voor het gebruik van restmateriaal – plasma en serum.

Vancomycine werd toegediend volgens het doseerregime weergegeven in tabel 1. Dit doseerregime is conform de richtlijn van het AMC, welke is overgenomen uit het Nederlandse Kinderformularium [5].

Dalspiegels werden routinematig voor de vijfde gift vancomycine afgenomen. Daarnaast werd plasma en serum als restmateriaal verzameld. Vancomycine plasma- en serumconcentraties werden bepaald met zowel fluorescence polarization immunoassay (FPIA) als LC-MS/MS. Als therapeutische range werden dalspiegels tussen 10-15 mg/L gehanteerd.

De volgende patiëntkarakteristieken werden verzameld: geslacht, GA, PNA, postmenstruele leeftijd (PMA), GG, lichaamsgewicht tijdens behandeling, gelijktijdig gebruik van furosemide of ibuprofen, C-reactief proteïne (CRP), nierfunctie en overlijden tijdens behandeling.

De PPK-analyse werd uitgevoerd met nonlinear mixed-effects modeling (NONMEM v7.1.2.). Tijdens de analyse werd eerst een structureel model ontwikkeld. Vervolgens werd onderzocht of variabiliteit tussen patiënten (IIV) in PK kon worden verklaard door specifieke patiëntkarakteristieken. De robuustheid van het model werd getest met een bootstrap-analyse en de validiteit werd geëvalueerd met behulp van een visueel voorspellende controle.

AUC’s werden berekend met de individuele PK-parameters. Van alle patiënten werden routinematig bloedkweken afgenomen en de MIC’s voor vancomycine van bloedkweekisolaten werden bepaald met de E-test.

In totaal werden er 48 patiënten geïncludeerd. Tien patiënten werden geëxcludeerd voor de primaire onderzoeksvraag. Twee patiënten werden een tweede keer geïncludeerd bij herstart op latere leeftijd in een andere onderzoeksgroep. Tabel 2 geeft een overzicht van de 40 geïncludeerde patiënten. Van de prematuren van 1 tot 4 weken oud (groep 2) had 56% een subtherapeutische vancomycinespiegel. In neonaten met een leeftijd van 4 tot 8 weken oud (groep 5) had 78% een supratherapeutische vancomycinespiegel.

De karakteristieken van de patiënten die geïncludeerd werden in de PPK-analyse staan weergegeven in tabel 3. Zes van de 48 patiënten werden hiervoor geëxcludeerd.

De PPK van vancomycine werd het beste beschreven met een één-compartimentmodel, waarbij klaring (Cl) en verdelingsvolume (Vd) allometrisch werden genormaliseerd voor een lichaamsgewicht van 2000 gram. De exponenten voor Cl en Vd waren respectievelijk 0,75 en 1 [6]. Tabel 4 laat zien dat de IIV in Cl 38% was in het structurele model en 21% was wanneer de associaties met PMA en nierfunctie in het model werden geïncludeerd. De parameterschattingen van de bootstrap-analyse waren vergelijkbaar met die van het finale model.

De gemeten data van het vijftigste, vijfde en vijfennegentigste percentiel in figuur 1 vallen binnen het 95%-betrouwbaarheidsinterval van de gesimuleerde data in deze percentielen. Hiermee kan het model als valide worden beschouwd.

De MIC’s varieerden van 0,75-3,0 mg/L met een mediaan van 2,0 mg/L gebaseerd op drie enterokokken, een S. aureus en 48 keer een CNS. In Tabel 5 worden de mediane AUC’s weergegeven uitgesplitst per doseergroep. Uitgaande van een MIC van 2,0 mg/L lagen de mediane AUC’s van groep 1 tot en met 4 onder de streefwaarde van AUC24/MIC ≥ 226 en die van groep 5 lagen boven deze streefwaarde.

In deze studie is de geschiktheid van het nieuwe vancomycinedoseerregime zoals voorgesteld door het Kinderformularium geëvalueerd. Opvallend is dat bij het doseren volgens het nieuwe doseerregime bij meer dan de helft van de premature neonaten van 1 tot 4 weken oud een subtherapeutische dalspiegel wordt gevonden. Dit betekent dat deze patiëntengroep wordt ondergedoseerd en – totdat de dosering op basis van therapeutic drug monitoring is aangepast – niet adequaat wordt behandeld. In de groep van neonaten meer dan vier weken oud wordt bij 78% van de patiënten een supratherapeutische spiegel gezien. Deze patiënten lijken – tot na dosisaanpassing – te worden overgedoseerd. Dit kan mogelijk tot toxiciteit leiden. Er zijn echter onvoldoende gegevens beschikbaar om na te gaan of deze hoge spiegels hebben geleid tot toxiciteit. Er kunnen geen uitspraken worden gedaan over de overige drie patiëntengroepen in verband met de beperkte beschikbare data.

Er zijn in de literatuur verschillende doseerregimes voorgesteld [7]. Het Kinderformularium geeft bij het nieuwe doseerregime aan dat er momenteel nog geen consensus is over de dosering vancomycine bij premature en a terme neonaten [5]. Op basis van de resultaten in deze studie dient de startdosering bij neonaten van 1 tot 4 weken oud opgehoogd te worden en de startdosering bij neonaten ouder dan vier weken te worden verlaagd. Om tot een advies voor een startdosering te komen, dienen eerst Monte-Carlosimulaties uitgevoerd te worden.

Voor het beschrijven van de PPK zijn voornamelijk premature neonaten 1 tot 4 weken oud (69%) en neonaten > 4 weken oud (16,7%) geïncludeerd. Deze categorieën neonaten worden in het AMC het meest gezien bij de behandeling met vancomycine. Het finale PPK-model beschrijft de data goed. In de literatuur varieert de beschreven Cl van vancomycine bij neonaten van 0,63 tot 1,5 mL/min/kg. De geschatte Cl in het uiteindelijke model van 0,147 L/uur/2 kg (= 1,23 mL/min/kg) valt binnen deze spreiding. Het Vd gerapporteerd in de literatuur varieert van 0,38 tot 0,97 L/kg en het geschatte Vd van 1,45 L/2 kg (= 0,725 L/kg) valt hierbinnen [7]. Onze populatie is qua PK dus niet afwijkend van wat anderen vonden. Niettemin vinden we in onze studie wel afwijkende spiegels.

Zowel PMA als nierfunctie hadden een grote invloed op de IIV van de Cl en zijn opgenomen als covariant in het model. Eerdere studies lieten ook zien dat Cl_creatinine, creatinine en postconceptionele leeftijd (= PMA minus circa twee weken) belangrijke parameters zijn voor IIV van de Cl [8,9,10]. Het huidige doseerregime is gebaseerd op een combinatie van GA, PNA en GG. Alhoewel GA en PNA samenhangen met PMA, ligt bij het doseren op een combinatie van GA en PNA het percentage adequate spiegels laag. Verder onderzoek moet uitwijzen of doseren aan de hand van PMA betere resultaten geeft. Voor patiënten met een verminderde nierfunctie wordt een klaring gevonden die 32% lager ligt dan de klaring bij de rest van de populatie. Deze patiëntencategorie wordt momenteel al gedoseerd volgens een aangepast doseerregime [5]. In de literatuur worden doseringen gebaseerd op PNA, postconceptionele leeftijd, lichaamsgewicht en/of serumcreatinine beschreven [7], maar er is nog geen consensus over de beste parameter(s).

Er is momenteel geen streefwaarde bekend voor de AUC24/MIC bij de behandeling van CNS. De mediane MIC gebaseerd op 92% CNS-infecties was in deze studie 2,0 mg/L. Indien er wordt uitgegaan van een AUC24/MIC ≥ 226 bij een MIC 2,0 mg/L, dan laat alleen groep 5 adequate mediane AUC’s zien van ≥ 452 uur*mg/L. Er is aanvullend farmacokinetisch/farmacodynamisch onderzoek nodig om na te gaan of voor CNS een AUC24/MIC van ≥ 226 een juiste streefwaarde is indien gebruik wordt gemaakt van de E-test voor het meten van MIC’s.