De invloed van colchicine op de bloedstolling bij patiënten met chronische coronaire aandoeningen die vitamine K-antagonisten gebruiken

Hart- en vaatziekten (HVZ) zijn wereldwijd één van de belangrijkste doodsoorzaken [1,2]. Ondanks primaire en secundaire preventie is de morbiditeit en mortaliteit van HVZ nog steeds hoog. Daarom is behoefte aan nieuwe therapeutische strategieën [3-5]. Twee grote gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken toonden eerder aan dat colchicine, een middel tegen jicht, in lage dosering (0,5 mg/dag) het risico op belangrijke cardiovasculaire gebeurtenissen significant verlaagt. Dit was zowel bij patiënten met een chronisch coronair syndroom (een relatieve risicoreductie van 31%) als bij patiënten met een recent myocardinfarct (een relatieve risicoreductie van 23%) [6,7].

Naar aanleiding van deze twee onderzoeken wordt colchicine bij patiënten met coronairlijden aanbevolen door de Europese en Amerikaanse richtlijnen [8,9]. Tot 12% van de patiënten met coronairlijden wordt gelijktijdig behandeld met vitamine K-antagonisten (VKA’s).

In vitro heeft colchicine een remmend effect laten zien op CYP2C9, het belangrijkste enzym betrokken bij het metabolisme van VKA’s [10-12]. Dit speelt mogelijk ook in vivo. Een case series rapportage beschrijft ontregelde antistolling en bloeding binnen enkele dagen na start van colchicine in een dosering van 1-6 mg bij VKA-gebruikers [13]. Een grote klinische prospectieve studie heeft echter nog niet plaatsgevonden.

Het doel van deze studie is daarom om te onderzoeken of er een klinisch relevante geneesmiddelinteractie bestaat tussen lage dosering colchicine en VKA’s bij patiënten met een chronisch coronair syndroom.

Dit onderzoek was een subanalyse van het gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Low-Dose Colchicine 2 (LoDoCo2)-onderzoek. Dit Nederlands en Australisch onderzoek liep van 2014 tot 2019, waarbij colchicine in een dosis van 0,5 mg per dag in patiënten met een chronisch coronair syndroom werd onderzocht. Het ontwerp en de resultaten van het onderzoek zijn elders gepubliceerd [6,14]. De huidige subanalyse werd uitgevoerd binnen drie Nederlandse ziekenhuizen: Meander Medisch Centrum, Noordwest Ziekenhuisgroep en Isala Meppel. Alle VKA-gebruikers binnen de LoDoCo2-studie met beschikbare International Normalised Ratio (INR)-gegevens van de trombosedienst vóór en tijdens het onderzoek werden geïncludeerd.

De tijdslijn van de LoDoCo2-studie is weergegeven in figuur 1. Elke deelnemer kreeg gedurende 30 dagen eenmaal per dag 0,5 mg colchicine. Hierna volgde randomisatie naar studiemedicatie (eenmaal per dag 0,5 mg colchicine of placebo).

De primaire uitkomstmaat was de intra-individuele verandering in de INR na het starten van colchicine in de open-label run-in fase. Deze verandering was gedefinieerd als het verschil tussen de laatste INR-meting in de 30 dagen voorafgaand aan de behandeling met colchicine en de eerste INR-meting in de 28 dagen na start met de behandeling, rekening houdend met een inwerkperiode van 2 dagen (figuur 1A). De INR-metingen werden in het kader van reguliere zorg uitgevoerd.

De tweede uitkomstmaat was het intra-individuele verschil tussen de VKA-dosering in de 30 dagen voorafgaand aan de behandeling met colchicine en de VKA-dosering in de 28 dagen na de start van de medicatie in de open-label run-in fase (figuur 1A).

De derde uitkomstmaat was de intra-individuele verandering in de INR na stoppen van colchicine in de patiënten-arm die naar placebo werd gerandomiseerd. Hierbij was het verschil tussen de laatste INR-meting van de open-label run-in fase en de eerste INR-meting na randomisatie met placebo binnen 30 dagen berekend, na 2 dagen uitwas (figuur 1B).

De vierde uitkomstmaat was het intra-individuele verschil tussen de VKA-dosering in open-label run-in fase en de VKA-dosering na randomisatie met placebo binnen 30 dagen berekend, na 2 dagen uitwas (figuur 1B).

Voor de vijfde uitkomstmaat is gebruik gemaakt van de naar colchicine gerandomiseerde patiënten-arm. Hiervoor is het intra-individuele verschil in de tijd in het therapeutische gebied (time in therapeutic range, TTR) in de 365 dagen voor de run-in fase en in de 365 dagen na randomisatie met colchicine berekend (figuur 1C). De TTR is bepaald met behulp van de Rosendaal-methode [15]. Een therapeutische INR werd gedefinieerd als INR 2,0-3,0 of INR 2,5-3,5.

Continue variabelen werden weergegeven met gemiddelden of medianen met standaarddeviatie van 25ste en 75ste percentiel in het geval van normaal en niet-normaal verdeelde variabelen. De verdelingen werden visueel beoordeeld met behulp van Q-Q-plots. Categorische variabelen werden geanalyseerd als aantallen en percentages.

Intra-individuele veranderingen in INR, VKA-dosering en TTR zijn geanalyseerd met gepaarde t-testen. Het alfaniveau was 0,05. Statistische analyses werden uitgevoerd met SAS 9.4.

Figuur 2 laat een flowchart zien van de patiëntenselectie. Er waren drie deelnemende centra met in totaal 73 patiënten met een VKA in gebruik en beschikbare INR-data. Hiervan werden 35 in de colchicine- en 38 in de placebogroep gerandomiseerd. De patiëntkarakteristieken zijn weergegeven in tabel 1.

Na starten met colchicine werd geen significante verandering in de INR waargenomen (n = 57). De gemiddelde laatst gemeten INR voorafgaand aan de open-label run-in fase met colchicine was 2,60. De gemiddelde laatst gemeten INR gedurende de open-label run-in fase met colchicine was 2,67. Dit resulteerde in een gemiddeld intra-individuele verschil in INR van 0,07 (95%-betrouwbaarheidsinterval [BI]: −0,13-0,26; P = 0,50), zoals weergegeven in tabel 2. De gemiddelde VKA-dosering was in de periode voor de open-label run-in periode 2,53 mg vergeleken met 2,52 mg in de periode gedurende de open-label run-in fase. Het gemiddelde intra-individuele verschil was −0,01 mg (95%-BI: −0,03-0,01; P = 0,35). Ook gestratificeerd voor type VKA werd geen verschil in gemiddelde INR of dosering van de VKA’s gevonden tussen de periode voor de behandeling met colchicine en de periode met behandeling van colchicine.

Stoppen met colchicine (dat wil zeggen loting naar placebo) resulteerde ook niet in een significante verandering in de INR. De gemiddelde INR was 2,70 tijdens de open-label run-in fase waar colchicine werd gebruikt versus een gemiddelde INR van 2,81 na randomisatie naar placebo, met een gemiddeld intra-individuele verschil van 0,11 (95%-BI: −0,12-0,33; P = 0,34). De VKA-dosering veranderde na het stoppen van colchicine ook niet significant. Het intra-individuele verschil in dosering gedurende de behandeling met colchicine en de periode met placebo was −0,01 mg (95%-BI: −0,029-0,012; P = 0,41). De resultaten voor gemiddelde INR en VKA-dosering waren vergelijkbaar bij stratificatie voor type VKA.

De TTR in de 365 dagen voor randomisatie was 65,8%, vergeleken met 73,4% na randomisatie, naar colchicine. Een verschil van 7,56% (95%-BI: −0,14-15,3; P = 0,054), zoals weergegeven in tabel 3. Voor de TTR in de placebogroep was dit 66,5% voor randomisatie en 72,5% na randomisatie, een verschil van 5,98% (95%-BI: −0,70- 12,7; P = 0,08). De VKA-dosering veranderde hierbij niet significant.

In deze subanalyse van het LoDoCo2-onderzoek is geen klinisch relevante interactie tussen laaggedoseerde colchicine en VKA’s waargenomen. Zowel het starten als het stoppen van colchicine resulteerde niet in een significante verandering in de INR, VKA-dosering en TTR.

De relatief lage colchicine-dosering (0,5 mg/dag) speelt mogelijk een rol bij het gebrek aan een klinisch relevante interactie met VKA’s. De dosering was mogelijk niet hoog genoeg om de in vivo activiteit te remmen, ondanks het aangetoonde remmende effect in vitro. In de in vitro studie werd een colchicine-concentratie gebruikt van 1 micromol/L, wat circa 200 keer hoger is dan wat op basis van farmacokinetische studies na orale ingestie van 0,5 mg colchicine kan worden verwacht [16]. Daarnaast werd in de literatuur beschreven case reports, met ontregelde antistolling, een beduidend hogere dagdosis colchicine (1-6 mg/dag) gebruikt [13].

Dit onderzoek had enkele beperkingen, waaronder de mogelijke invloed van de trombosedienst op de INR. Om deze reden is de eerste INR-meting na het beginnen of stoppen van colchicine gebruikt. Indien colchicine invloed uitoefent op de INR, kon de trombosedienst in deze periode nog niet interveniëren. In deze subanalyse kon een beperkt aantal centra worden geïncludeerd. Dit resulteerde in een populatiegrootte van 73 patiënten. Uit de post-hoc poweranalyse kwam een power van 99,9% om een minimaal klinisch relevant INR-verschil van 0,5 te kunnen aantonen [17]. Voor de TTR was dit 81,2%, bij een klinisch relevante daling van 10% [18].

Tot slot, onze data lieten mogelijk het Hawthorne-effect zien. Het Hawthorne-effect is een fenomeen waarbij deelname aan een klinische studie zorgt voor verbetering in (medisch) gedrag [19]. Dit gedrag verandert mogelijk doordat deelnemers weten dat ze aan een (klinische) studie deelnemen en daarmee neemt compliantie over het algemeen toe. In deze studie zou het Hawthorne-effect zich kunnen manifesteren in een verhoogde therapietrouw en daardoor mogelijk minder fluctuatie van de INR. Dit kan resulteren in een verbeterde TTR, ongeacht de behandeling met colchicine of placebo. Het effect is in deze studie waargenomen in beide groepen, wat inderdaad suggereert dat deelname aan de studie zelf, en niet noodzakelijk de interventie (colchicine), heeft geleid tot een verbetering in TTR.

Bij patiënten met chronische coronaire aandoeningen behandeld met een VKA heeft het starten, gebruiken of stoppen van colchicine in een lage dosis van eenmaal daags 0,5 mg geen invloed op de INR, TTR en VKA-dosering. Deze resultaten zijn geruststellend en ondersteunen dat additionele INR-metingen – buiten de reeds gebruikelijke zorg via de trombosedienst – niet nodig zijn bij veranderingen in het gebruik van laaggedoseerde colchicine in combinatie met een VKA.