De invloed van gewicht op de dosis apixaban: een populatiefarmacokinetische analyse op basis van klinische data

Direct werkende orale anticoagulantia (DOAC’s), waaronder apixaban, worden als eerste keus antistollingstherapie ingezet bij veneuze trombo-embolieën (VTE) en atriumfibrilleren (AF). Apixaban wordt in een vaste dosering gebruikt en de fabrikant stelt dat routinematige monitoring niet nodig is vanwege het stabiele farmacokinetisch (PK) profiel [1,2].

Ondanks de beschreven optimale werkzaamheid en veiligheid treden tijdens het gebruik van apixaban complicaties op, zoals VTE, myocardinfarcten en bloedingen. Daarbij laat de literatuur zien dat, ondanks de stabiele kinetiek, lage en hoge dalspiegels zijn geassocieerd met respectievelijk een verhoogd VTE en bloedingsrisico [3-7]. Ook is aangetoond dat in de klinische setting een grote interindividuele variabiliteit (IIV) bestaat tussen apixabanconcentraties bij dezelfde dosering [8,9]. Zo werd voor de dalspiegels van apixaban 5 mg een variatiecoëfficiënt van 29 tot 49% gevonden [9]. Dit suggereert dat het PK-profiel van apixaban variabeler is dan verwacht.

De IIV in apixabanconcentraties kan een gevolg zijn van verschillende patiëntfactoren [3-7], met een bewezen negatief verband tussen gewicht en apixaban top- en dalspiegels [7,10-13]. Daarbij is in eerdere populatiefarmacokinetische (PPK) studies met gezonde vrijwilligers een correlatie gevonden tussen het verdelingsvolume en gewicht [14]. De FDA- en KNMP-richtlijnen beschouwen deze associaties als niet klinisch relevant en claimen dat dosisaanpassing niet nodig is bij een gewicht tot 170 kg [15,16]. Of dit ook het geval is bij patiënten is tot op heden onvoldoende onderzocht.

Het doel van deze studie is om de PK van apixaban te beschrijven op basis van real world data. Dit wordt gedaan door middel van de ontwikkeling van een PPK-model, waarbij speciale focus ligt op de correlatie tussen verschillende maten voor gewicht op verschillende modelparameters. Hiermee kan worden vastgesteld of dosisaanpassing op basis van gewicht nodig is.

Apixaban concentratie-tijdpunten (CTP’s) werden verzameld uit drie eerdere cohortstudies [9,17,18]. Voor alle studies werd toestemming gegeven door de medisch-ethische toetsingscommissie en bij alle deelnemers werd informed consent afgenomen. De DOAC Levels prior to Incision (DALI)-studie en de Pharmacokinetics of Direct Oral AntiCoagulants (KIDOAC)-studie werden uitgevoerd in het LUMC in Leiden en The effect of Body weight on through Concentrations on DOAC’s in patients (BC-DOAC)-studie is uitgevoerd in het HagaZiekenhuis (HAGA) in Den Haag. In alle drie de studies werden patiënten geïncludeerd die ouder waren dan 18 jaar en minimaal 5 dagen apixaban gebruikten en dus steady state-concentraties hadden bereikt. De DALI-deelnemers ondergingen een geplande operatie (OK) waarvoor hun behandeling met apixaban tijdelijk werd gestaakt.

Bij de BC-DOAC-deelnemers werden dalspiegels circa 12 uur na laatste inname afgenomen. In de KIDOAC-studie werden per deelnemer top- en dalspiegels (circa 2 en 12 uur na laatste inname) afgenomen op drie verschillende dagen. Bij de DALI-deelnemers werd na staken van apixaban, conform protocol voor ingrepen, voor de eerste incisie van de OK een spiegel gemeten. In alle studies werd de exacte tijd van bloedafname na inname van de laatste dosis geregistreerd. Monsters werden gemeten met een gevalideerde liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS)-methode in de BC-DOAC- en DALI-studie. In de KIDOAC-studie werden de monsters gemeten aan de hand van een gevalideerde anti-Xa-assay. In alle studies werden demografische factoren, zoals geslacht, leeftijd, gewicht, lengte, indicatie, dosis en interacties verzameld. Ook basis klinische chemie werd verzameld.

Op basis van literatuuronderzoek en visuele inspectie van de data werden 1- en 2-compartimentmodellen getest [14,19] en om modelstabiliteit te verbeteren werd het perifere verdelingsvolume (Vp) gelijk gesteld aan het centrale verdelingsvolume (Vc). Analoog aan Cirincione et al. werd de klaring (CL) beschreven met een renale en non-renale component, waarbij de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR, [CKD-EPI]) werd gebruikt voor de renale component [14]. Verder werd gebruik gemaakt van een eerste orde-absorptiemodel waarbij de absorptiesnelheidsconstante (Ka) werd vastgezet op de literatuur [13]. Lognormale distributies werden getest voor de beschrijving van de IIV voor alle modelparameters. Additieve, proportionele en gecombineerde foutmodellen werden beoordeeld voor de residual unexplained variability (RUV). Verder werd getest of splitsing van de RUV per analysemethode een verbetering gaf van de fit.

Modellen werden beoordeeld op basis van afname van de objective function value (OFV = −2 log likelihood). Een afname van de OFV van ≥ 3,84 werd als statistisch significant beschouwd (bij een verschil van 1 punt in vrijheidsgraad komt dit overeen met P < 0,05). Daarbij werden goodness-of-fit (GOF)-grafieken geëvalueerd. Ook de parameter precisie, gekwantificeerd als relatieve standaardfout (RSE) van de geschatte waarde, en plots van IIV-parameters versus covariaten werden beoordeeld.

Na selectie van het structurele en statistische model werden de covariaten leeftijd, geslacht, indicatie, gewicht, lean body weight (LBW) en body mass index (BMI) getest met behulp van stapsgewijze covariaat modelling (scm). Alle covariaten werden getest op de totale CL (CL_tot) en het centrale verdelingsvolume (V_c), en geïncludeerd op basis van een voorwaarts inclusiecriterium van P < 0,05 en een achterwaarts eliminatiecriterium van P < 0,01.

Naast de criteria voor modelselectie werd voor het eindmodel een visual predictive check (VPC) uitgevoerd.

Er is gebruik gemaakt van het non-lineair mixed-effects-modelling programma (NONMEM v.7.4.1), in combinatie met PsN (v.4.7.0), Xpose (v4.7.0) en R (v.3.4.4.). Pirana werd gebruikt voor de integratie van alle software (v.2.9.7.). De first order conditional estimation with interaction-methode werd gebruikt voor analyse.

In totaal werden 175 patiënten geïncludeerd waarvan 426 CTP’s beschikbaar waren (figuur 1). Van de patiënten waren 64 vrouw (37%), de gemiddelde leeftijd was 71 jaar (standaarddeviatie [SD] 10,8) en het gemiddeld gewicht was 84 kg (SD 19,1). De karakteristieken van de geïncludeerde patiënten zijn samengevat in tabel 1.

Een 2-compartimentmodel met eerste orde-absorptie en -eliminatie gaf de beste beschrijving van de PK van apixaban. De IIV is toegevoegd op K_a, CL en V_c. Voor de K_a werd de IIV vastgezet op literatuurwaarden en voor CL_tot en V_c werd deze geschat. De RUV werd het best beschreven als proportionele fout en splitsing per analysemethode gaf geen significante verbetering van de fit. De biologische beschikbaarheid (F) was 31% lager bij doseringen > 2,5 mg. Alle parameterwaarden, inclusief IIV, RUV en shrinkage, staan weergegeven in tabel 2. Alle RSE-waarden waren < 50%, wat betekent dat een accurate schatting van parameterwaarden mogelijk was op basis van de beschikbare data.

In de scm-procedure werden geen statistisch significante covariaatrelaties gevonden voor V_c en CL_tot. In figuur 2 is te zien dat in de bestudeerde populatie geen duidelijke trends zijn tussen CL_tot en V_c en gewicht, LBW en BMI.

De GOF-grafieken in figuur 3 laten geen trends zien, wat betekent dat het model alle data over het gehele concentratiebereik betrouwbaar beschrijft. De gecorrigeerde en niet-gecorrigeerde gestratificeerde VPC’s (n = 500) in figuur 4-7 tonen dat de geobserveerde mediaan en het 10e en 90e percentiel binnen de voorspelde range liggen. Dit toont aan dat het model de typische trends en de variabiliteit goed voorspelt.

Dit is één van de eerste PPK-studies van apixaban bij patiënten met VTE of AF. Er werd in deze studie geen statistisch significante correlatie tussen de IIV van het V_c of de CL en gewicht, BMI, of LBW gevonden. Op basis van de resultaten in deze populatie kan worden geconcludeerd dat bij een gewicht tussen 60 en 125 kg en een BMI tussen de 20 en 30 kg/m² geen dosisaanpassing van apixaban nodig is.

In tegenstelling tot deze studie werd in de literatuur, bij studiepopulaties met vergelijkbare gemiddelde gewichten, een statistisch significante correlatie gevonden tussen gewicht en V_c. Ook werden er voor de renale klaring (CL_r), niet-renale klaring (CL_nr) en V_c lagere waarden gevonden dan in deze PK-analyse [14,19]. Mogelijke oorzaak hiervan is dat in deze studie gebruik is gemaakt van real world data ten opzichte van fase 1, 2 en 3 data in de studies uit de literatuur [20-25]. Daarnaast had een groot deel van de deelnemers een Aziatische achtergrond in tegenstelling tot Kaukasische achtergrond van deze studiepopulatie.

Bevindingen van PPK-modellen kunnen echter niet zonder meer geëxtrapoleerd worden buiten de range van onderzochte covariaatwaarden. Het is op basis van de huidige beschikbare data niet uit te sluiten dat bij het toevoegen van meer patiënten in de hogere gewichtsrange een effect op lichaamsgewicht wel identificeerbaar is. Gezien het lage aantal spiegels van patiënten onder de 60 kg en boven de 125 kg kunnen er geen conclusies worden getrokken over de dosering bij deze groepen. Vervolgonderzoek met meer spiegels in deze specifieke gewichtsklassen zou hier meer duidelijkheid over kunnen geven.

Deze studie heeft ook een aantal beperkingen. In het finale PPK-model kon de K_a niet worden geschat en werd deze daarom vastgezet op 0,473 uur^-1 gebaseerd op de literatuur [14]. De verklaring hiervoor is dat de eerst afgenomen monsters topspiegels waren, wanneer het grootste gedeelte van de absorptie reeds heeft plaatsgevonden.

Ook was het uitdagend om het V_p te kwantificeren, aangezien er een beperkt aantal observaties waren in de distributiefase. Om de stabiliteit van het model te verhogen, is ervoor gekozen om V_p gelijk te stellen aan V_c. Vervolgonderzoek met CTP op tijdstippen in de distributiefase zou een betere schatting van de V_p kunnen geven. Hoewel onze analyse geen externe validatie heeft, geven de RSE, VPC en GOF-plots aan dat de verkregen parameterwaarden op basis van de beschikbare data betrouwbaar geschat konden worden en de beschrijving en voorspelling van de geobserveerde waarden door het model accuraat zijn.

Er werd een PPK-model op basis van data uit de klinische setting ontwikkeld waarbij geen significante invloed van gewicht, LBW of BMI werd gevonden. Hieruit kan geconcludeerd worden dat voor apixaban bij gewichten tussen de 60 en 125 kg geen dosisaanpassing nodig is.