ADMETTRE MTX-studie: therapietrouw (ADherentie) aan laaggedoseerd METhoTRExaat in kinderen met juveniele idiopathische artritis gebruikmakend van een gevoelige MethoTreXaat analysemethode

Juveniele idiopathische artritis (JIA) is een chronische ziekte die wordt gekenmerkt door persisterende gewrichtsontstekingen bij kinderen jonger dan 16 jaar. De hoeksteen van de behandeling bestaat uit wekelijks laaggedoseerd methotrexaat (MTX) [1]. Afhankelijk van het JIA-subtype, heeft 30-70% van de patiënten onvoldoende respons op deze behandeling. Hierdoor wordt de therapie op den duur veelal gecombineerd met biologicals, om verdere gewrichtsschade te voorkomen [2]. Een mogelijke oorzaak van deze inadequate respons op MTX kan een gebrek aan therapietrouw zijn [3].

Het percentage JIA-patiënten dat therapietrouw is aan MTX ligt mogelijk tussen de 76 en 92% [4,5]. Veelal wordt therapietrouw echter afgeleid van apotheekverstrekkingen of uitgevraagd met behulp van vragenlijsten; een indirecte dan wel subjectieve methode waarmee therapietrouw mogelijk wordt overschat. Circa 75% van de JIA-patiënten én hun ouders ervaart namelijk belemmeringen met betrekking tot het innemen van MTX, zoals schaamte en angst voor bijwerkingen en langetermijneffecten [6]. Bovendien wordt circa 50% van de JIA-patiënten vroeg of laat intolerant voor MTX, met klachten, zoals misselijkheid en (anticipatoir) braken [7]. Mogelijk neemt hierdoor het percentage therapietrouwe JIA-patiënten na verloop van tijd af.

Tot op heden is er geen directe, objectieve methode beschikbaar om therapietrouw aan MTX bij JIA-patiënten in kaart te brengen. Het meten van geneesmiddelconcentraties kan dit mogelijk maken [8]. Bluett et al. hebben hiervoor adherentielimieten vastgesteld, waarbij ≥ 80% van de therapietrouwe volwassen reumapatiënten tot 168 uur na hun laatste MTX-toediening als therapietrouw konden worden aangemerkt op basis van hun MTX-plasmaconcentratie [9]. Naar aanleiding hiervan is in het UMC Utrecht een gevoelige liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS)-analysemethode opgezet om plasmaconcentraties van laaggedoseerd methotrexaat te kunnen meten. Het doel hiervan was om de therapietrouw aan wekelijks MTX bij JIA-patiënten te onderzoeken.

In dit retrospectieve, observationele onderzoek is gebruikgemaakt van lichaamsmateriaal van JIA-patiënten uit de Pharmachild biobank (Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht). Dit materiaal is bedoeld voor onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn van behandeling met geneesmiddelen in deze populatie. De medisch-ethische toetsingscommissie heeft goedkeuring gegeven voor dit niet-WMO-plichtige onderzoek met mensen. De karakteristieken van de patiënt en diens behandeling zijn geëxtraheerd uit het Pharmachild-register en het elektronische patiëntendossier.

JIA-patiënten uit de Pharmachild biobank die werden behandeld met wekelijks MTX konden worden geïncludeerd in dit onderzoek. Hierbij diende een eerste bloedmonster zo vroeg mogelijk na start van MTX (binnen 1-20 weken) afgenomen te zijn, een vervolgmonster na circa 1 jaar gebruik (tussen 9-15 maanden) en diende er tenminste 20 weken tussen het eerste en het vervolgmonster te zitten.

Het primaire eindpunt van de studie was het vaststellen van het percentage JIA-patiënten dat therapietrouw is aan MTX na start van de behandeling en na 1 jaar gebruik. Secundaire eindpunten waren het verband tussen therapietrouw volgens de MTX-analysemethode en enerzijds zelfgerapporteerde therapietrouw op de Juvenile Arthritis Multidimensional Assessment Report (JAMAR)-vragenlijst [10] en anderzijds het gebruik van combinatietherapie met biologicals.

De minimale MTX-plasmaconcentratie (adherentielimiet) die verwacht werd bij een bepaalde dosering MTX en tijd na laatste inname, zijn afgeleid van Bluett et al. [9]. Indien de dag van MTX-inname niet bekend was, werd de adherentielimiet van t = 168 uur aangehouden, zie tabel 1. Patiënten met een MTX-concentratie boven de adherentielimiet werden beoordeeld als ‘therapietrouw’ en bij een concentratie onder de limiet als ‘mogelijk therapieontrouw’. De concentratie van de metaboliet 7-hydroxy-MTX (7-OH-MTX) en zelfgerapporteerde informatie over medicatiegebruik uit de JAMAR werden meegenomen als ondersteuning van deze beoordeling.

Een gevoelige LC-MS/MS-methode is opgezet om MTX en 7-OH-MTX te analyseren. De bepalingsgrens was 0,02 nmol/L (10 ng/L) voor MTX en 0,16 nmol/L (75 ng/L) voor 7-OH-MTX. De metaboliet werd geanalyseerd als surrogaatparameter voor therapietrouw. Statistische analyses zijn uitgevoerd met IBM SPSS Statistics versie 26.0.0.1.

In totaal voldeden 43 JIA-patiënten aan de inclusiecriteria. Zij hadden bij aanvang van de MTX-behandeling een mediane leeftijd van 11 jaar (spreiding 1-17). Bij afname van het eerste bloedmonster gebruikten 5 patiënten (12%) naast MTX ook een biological. Dit aantal nam toe naar 17 patiënten (40%) ten tijde van het vervolgmonster, zie tabel 2.

Er zat mediaan 75 dagen (spreiding 11-139) tussen start van de MTX-behandeling en de eerste bloedafname. De mediane MTX-concentratie was 0,34 nmol/L (spreiding 0,14-197) en van 7-OH-MTX was dit 1,58 nmol/L (spreiding 0,31-285), zie ook tabel 2. Het interval tot de afname van het vervolgmonster was mediaan 358 dagen (spreiding 273-441). De mediane MTX-concentratie was daarin 0,30 nmol/L (spreiding 0-13,5) en van 7-OH-MTX was dit 1,08 nmol/L (spreiding 0-96,5).

Bij het eerste bloedmonster hadden 38 patiënten (88%) een MTX-concentratie boven de bijbehorende adherentielimiet en bij het vervolgmonster 33 patiënten (77%). De dag van MTX-inname was bekend voor 40% van de bloedafnames, waarbij rekening is gehouden met eventueel afwijkende adherentielimieten ten opzichte van t = 168 uur. Drie patiënten waren mogelijk therapieontrouw bij zowel de eerste als de vervolgbloedafname, waarbij één kind helemaal geen aantoonbare MTX- en 7-OH-MTX-spiegels had. Hierover werd zelfgerapporteerd dat het moeilijk was om MTX op vaste tijden in te nemen. Mogelijk therapieontrouwe kinderen hadden een hogere leeftijd ten opzichte van therapietrouwe kinderen (Mann-Whitneytoets, P = 0,002; zie figuur 1).

Het verband tussen therapie(on)trouw na 1 jaar MTX-gebruik en zelfgerapporteerde informatie uit de JAMAR (beschikbaar van n = 13), dan wel gelijktijdig gebruik van biologicals is weergegeven in tabel 3. De patiënten die mogelijk therapieontrouw waren volgens de MTX-analysemethode, hadden dit niet vaker zelfgerapporteerd dan de therapietrouwe patiënten (Fisher-exacttoets, P = 1,00). Er werd niet meer therapieontrouw gezien bij patiënten die combinatietherapie met een biological hadden (P = 0,27).

Therapietrouw aan wekelijks MTX, gedefinieerd als het percentage JIA-patiënten met MTX-concentraties boven de bijbehorende adherentielimiet, was in de onderzochte populatie 88% kort na de start en 77% na 1 jaar MTX-gebruik. De gevonden percentages zijn vergelijkbaar met gegevens uit de literatuur over therapietrouw bij JIA-patiënten [4,5]. Mogelijke therapieontrouw komt vaker voor bij tieners (figuur 1). Een inverse associatie tussen leeftijd en therapietrouw is eerder ook al waargenomen [5].

Het is belangrijk om op te merken dat bij patiënten met een aantoonbare MTX-concentratie onder de adherentielimiet, niet met zekerheid kan worden vastgesteld of er sprake is van therapieontrouw. Andere mogelijke verklaringen voor een lage MTX-concentratie zijn bijvoorbeeld een onvolledige gastro-intestinale absorptie of een mondeling advies van de arts om een lagere dosis in te nemen dan voorgeschreven. Bij een vermoeden van therapieontrouw, bijvoorbeeld door onvoldoende respons of door aanwijzingen uit de JAMAR, kan het meten van MTX-spiegels worden ingezet om dit vermoeden nader te onderzoeken. Zo kan een MTX-concentratie onder de adherentielimiet aanleiding zijn voor een interventie, zoals een gesprek tussen behandelaar en patiënt of ouders. Het meten van MTX in plasma met behulp van een gevoelige analysemethode is hiervoor een geschikte en objectieve methode. Clinici kunnen daartoe de vastgestelde adherentielimieten gebruiken uit tabel 1.

Een beperking van de studie is dat de gebruikte adherentielimieten zijn vastgesteld bij volwassenen. De farmacokinetiek van wekelijks laaggedoseerd MTX kan verschillen van die bij volwassenen, aangezien de eliminatie afhankelijk is van de leeftijd [11,12]. Desondanks tonen de concentratie-tijdcurves bij volwassenen en kinderen eenzelfde beloop, waardoor het aannemelijk is dat de adherentielimieten ook bruikbaar zijn voor kinderen [13,14]. Een tweede beperking is dat de dag van MTX-inname niet bij alle patiënten bekend was. Voor deze patiënten is de adherentielimiet van t = 168 uur aangehouden, wat kan leiden tot een overschatting van het percentage therapietrouw. Dit blijkt ook uit een subanalyse waarbij enkel de bloedmonsters zijn meegenomen waarvan de dag van inname bekend was (40% van de monsters). In deze subgroep was de therapietrouw kort na de start 83% en na 1 jaar MTX-gebruik 59%. Het werkelijke percentage therapietrouwe JIA-patiënten ligt, op basis van hun plasmaconcentratie, waarschijnlijk ergens tussen de 83 tot 88% kort na de start en 59 tot 77% na 1 jaar gebruik. Ten slotte is het aantal patiënten in dit onderzoek relatief klein door de huidige monsterselectie. Dit komt mede doordat een groot deel van de kinderen die ooit met MTX starten, dit na een jaar niet meer gebruiken, voornamelijk vanwege intolerantie voor MTX. Bovengenoemde beperkingen kunnen worden verholpen door het uitvoeren van een prospectieve studie. De kracht van dit retrospectieve onderzoek is echter dat patiënten ten tijde van bloedafname niet wisten dat hun materiaal zou worden gebruikt voor onderzoek naar therapietrouw.

De therapietrouw aan laaggedoseerd MTX kan worden onderzocht met een gevoelige LC-MS/MS-analysemethode. Een MTX-concentratie onder de adherentielimiet kan voor de behandelaar aanleiding zijn voor een interventie voordat wordt overgestapt op een andere behandelstrategie.