Verhoogd risico op een methotrexaatintoxicatie op oudere leeftijd

Een lage dosering methotrexaat (MTX) wordt sinds ruim twee decennia vaker toegepast in de behandeling van reumatoïde artritis en psoriasis [1,2]. Ook bij ouderen is dit een veel gebruikte therapie. Het grootste risico bij MTX-gebruik is het ontwikkelen van toxiciteit met daarbij behorende bijwerkingen en uiteindelijk mortaliteit. Oudere patiënten presenteren klachten vaker atypisch, zo ook bij een MTX-intoxicatie. Bij MTX-gebruik is het dan ook zaak om bij klachten te denken aan een overdosering. In dit artikel beschrijven wij een patiënt met een atypische klachtenpresentatie ten gevolge van een MTX-intoxicatie.

Patiënt R, een 76-jarige dame, werd door de revalidatiekliniek ingestuurd op de spoedeisende hulp van het Catherina Ziekenhuis voor de afdeling geriatrie in verband met kortademigheid bij verdenking pneumonie gecombineerd met decompensatio cordis (hartfalen) en dehydratie. Patiënt verbleef in de revalidatiekliniek na een recent doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (CVA). Verder heeft zij in haar voorgeschiedenis hartfalen New York Heart Association klasse II op basis van een idiopathische cardiomyopathie de novo met een linker ventrikel ejectiefractie van 33% en een matige mitralisklepinsufficiëntie, normocytaire anemie, reumatoïde artritis en hypothyreoïdie. Patiënt gebruikt spironolacton 25 mg 1dd, paracetamol 1000 mg 3dd, furosemide 40 mg 1dd, methotrexaat 10 mg eenmaal per week, foliumzuur 5 mg driemaal per week, hydroxychloroquine (Plaquenil) 200 mg 1dd, levothyroxine 100 mcg 1dd, clopidogrel 75 mg 1dd, pantoprazol 40 mg 1dd, Movicolon 1dd zo nodig.

Patiënt vertelt dat de revalidatie langzaam verloopt, daarbij heeft ze nu al langere tijd last van kortademigheid welke in ernst toeneemt. Er is sprake van orthopneu, dyspnoe d’effort, nycturie, oedeem in de benen en forse vermoeidheidsklachten. Patiënt is aan bed/stoel gebonden, ze kan niet zelfstandig staan of lopen en is zorgafhankelijk. Zij is sinds het CVA flink afgevallen en heeft sinds twee dagen groenkleurige diarree.

Bij lichamelijk onderzoek zien we een cachexisch, matig zieke dame met dyspneu een tachypneu. Ze heeft een saturatie van 99% zonder zuurstof. Over de longen wordt vesiculair ademgeruis over alle longvelden gehoord met bilateraal crepitaties, links meer dan rechts. De bloeddruk is liggend 99/65 mmHg met een irregulaire pols van 76 slagen per minuut. Onderzoek van het abdomen laat, behoudens spaarzame peristaltiek en vooral een opvallend ingevallen buik, geen bijzonderheden zien. Haar gewicht is 44 kg en ze heeft een geelgrauwe huidskleur. Haar temperatuur is 35,8 graden. Bij neurologisch onderzoek valt het pre-existente beeld na CVA op met verminderde kracht van de rechterarm en beide benen met verminderde tonus, sensibiliteit en spieratrofie.

Laboratoriumonderzoek liet de volgende bevindingen zien (belangrijkste uitkomsten met referentiewaarden tussen haakjes; tabel 1): CRP = 110 mg/mL (< 10), ASAT = 94 U/L (< 45), ALAT = 160 U/L (< 50), bilirubine totaal = 83 µmol/L (< 17), alkalisch fosfatase = 176 U/L (< 125), gamma-GT = 214 U/L (< 35), LD = 529 U/L (135-225), CK = 332 U/L (< 170), NT-proBNP = 3900 pmol/L (< 35), troponine-T = 77 ng/L (< 10), eGFR = 19 mL/min (> 90), ureum = 32 mmol/L (2,5-6,4).

Verder aanvullend onderzoek is verricht in de vorm van abdominale echografie, X-thorax (longfoto) en elektrocardiogram. Abdominale echografie laat steatosis hepatis, ascites en een samengevallen galblaas met forse wand zien, waarbij een cholecystitis niet uit te sluiten/aan te tonen is. Op de X-thorax zijn infiltraten aanwezig in de rechter bovenkwab passende bij een pneumonie, daarnaast een sterk vergrote cor en pleuravocht in sinussen beiderzijds. Het elektrocardiogram laat atriumfibrilleren plus een verlengde QTc-tijd zien.

Patiënt is opgenomen op de afdeling geriatrie en start met antibiotica, cefuroxim 750 mg 2dd intraveneus. Er is niet gestart met vochtafdrijvende therapie gezien de hypotensie. Gezien de wens van patiënt en familie om geen IC/CCU-opname te verrichten werd er besloten geen inotropie te starten. Gezien alle afwijkingen en het klinische beeld wat patiënt liet zien is er een uitgebreide probleemlijst met differentiaaldiagnose opgesteld. Ondanks de niet typische presentatie van een MTX-intoxicatie, wordt er op dag 2 van de opname een MTX-spiegel bepaald gezien de afwijkende leverparameters en beenmergsupressie. De methotrexaatspiegel bedraagt 0,421 µmol/L, bij orale lage dosering van MTX dient deze < 0,1 µmol/L te zijn 12 uur na inname. In tabel 2 staat het verloop van de MTX-spiegel.

Gezien de toxische MTX-spiegel is er gestopt met de MTX en hydroxychloroquine en gestart met rescue-therapie, folinezuur 77,5 mg 4dd intraveneus. In tabel 3 staat het beleid bij een MTX-intoxicatie. Ondanks verbetering van de labparameters is er sprake van een verslechterde klinische situatie met Cheyne-stokesademhaling. Vanwege deze verslechterde kliniek is er op dag 7 van opname besloten tot een palliatief beleid met een levensverwachting van minder dan drie maanden.

In de afgelopen twee decennia is het gebruik van een lage dosering methotrexaat als therapie voor reumatoïde artritis en psoriasis sterk toegenomen [1,2]. MTX is zelfs bij veel patiënten eerste keuze therapie geworden, zowel als mono- als combinatietherapie [1]. Ongeveer 30% van de patiënten met reumatoïde artritis die behandeld worden met methotrexaat stopt met de behandeling vanwege bijwerkingen. Het merendeel van de bijwerkingen zijn mild en reversibel, echter in enkele gevallen levensbedreigend [4]. Levensbedreigende bijwerkingen en kans op mortaliteit worden in de literatuur voornamelijk beschreven bij hoge doseringen methotrexaat en niet zozeer bij therapie met lage doseringen [5].

Methotrexaat is een foliumzuurantagonist met antiproliferatieve en anti-inflammatoire effecten. Het exacte werkingsmechanisme van lage doseringen methotrexaat blijft onbekend sinds het eerst gedocumenteerde gebruik van methotrexaat als therapie voor reumatoïde artritis in 1951 [6]. MTX verhindert de reductie van dihydrofoliumzuur (DHF) tot tetrahydrofoliumzuur (THF), wat een essentiële stap is bij de synthese van nucleïnezuren en onderdeel van de foliumzuur-, methionine- en adenosineroutes [5]. In figuur 1 en 2 worden de routes voor methotrexaat weergegeven [7].

In oncologische setting met hoge doseringen wordt het therapeutisch effect vooral bereikt door inhibitie van het enzym dihydrofolaatreductase. Via deze weg is het cytotoxische effect als ook de bijwerkingen bij therapie met hoge doseringen te verklaren. Methotrexaat antagoneert de synthese van purines resulterend in een stop van de celcyclus gedurende de S-fase. Gevolg hiervan is het optreden van apoptose van maligne, maar ook gezonde cellen. Om bijwerkingen bij hoge doseringen te verminderen wordt gebruikt gemaakt van supplementeren met foliumzuur [6]. Bij methotrexaattherapie met lage doseringen geeft suppletie van foliumzuur geen vermindering van het therapeutische effect. Dit suggereert dat het antireumatische effect van methotrexaat mogelijk via alternatieve routes verloopt. Waardoor ook de toxiciteit van methotrexaat mogelijk niet alleen via inhibitie van folaat-/purinemetabolisme is te verklaren [4].

Methotrexaat in lage dosis wordt bijna volledig geabsorbeerd en opgenomen in de bloedbaan. Methotrexaat wordt via actief transport opgenomen in de cellen van perifere weefsels, waaronder nieren, lever, huid en gewrichten. Hier wordt de polyglutamaatvorm van methotrexaat omgezet door additie van een tot vier glutamaatgroepen. MTX-polyglutamaat bindt aan dihydrofolaatreductase wat leidt tot inhibitie van de omzetting van DHF in THF. Hierdoor ontstaat er remming van multipele routes, wat uiteindelijk leidt tot verminderde productie van purines, thymidine en methionine [4,6].

Weefsels met hoge celvernieuwingssnelheid, zoals het beenmerg en gastro-intestinale weefsels, zijn afhankelijk van de aanvoer van purines, thymidine en methionine. Bijwerkingen zoals mucositis, misselijkheid en pancytopenie zijn hieraan te wijten. Hepatotoxiciteit van MTX is niet volledig te verklaren, mogelijk dat hierin een rol weggelegd is voor stapeling van MTX-polyglutamaat in hepatocyten. Een andere verklaring van hepatotoxiciteit van MTX zou kunnen zijn dat er sprake is van een foliumzuurdeficiëntie en inhibitie van methioninebiosynthese [4]. Methotrexaat leidt tot hyperhomocysteïnemie wat een bekende risicofactor is voor vasculaire ziekten. Daarnaast is in studies een correlatie gevonden tussen levels van homocysteïne en het optreden van gastro-intestinale bijwerkingen [4].

Naar farmacogenetische factoren bij methotrexaattherapie vinden momenteel de eerste onderzoeken plaats, waaronder het enzym 5,10-methylenetetrahydrofolaatreductase (MTHFR), en de SLCO1B1- en ABCB1-transportervarianten. Deze varianten zijn echter nog niet prospectief geëvalueerd als voorspellende marker voor de klinische uitkomst [8,9].

Toxiciteit van methotrexaat blijkt dosisafhankelijk te zijn, stapeling van methotrexaat ten gevolg van vertraagde eliminatie speelt hierin een belangrijke rol. Farmacokinetische factoren die leiden tot een vertraagde eliminatie zijn: verminderde nierfunctie, derde ruimtefenomeen bij ascites, pleuravocht, perifeer oedeem en geneesmiddelinteracties [3]. Bij ouderen treden bovengenoemde farmacokinetische factoren vaker op dan bij jongeren. In bovengenoemde casus was er sprake van een ernstig verstoorde nierfunctie, wat retrospectief de oorzaak voor de MTX-intoxicatie kan zijn geweest. Ongeveer de helft van de volwassenen ouder dan 70 jaar heeft een gemeten of geschatte GFR (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m² [10]. Binnen de gezondheidszorg in Nederland is medicatiebewaking een belangrijke veiligheidspijler waarin concretere bewaking van de nierfunctie in ouderen aanbevolen wordt [11]. Wanneer sprake is van een verminderde nierfunctie dienen doseringsaanpassingen verricht te worden bij hoog risico medicatie waaronder methotrexaat. MTX wordt grotendeels renaal geklaard (65-80%). Een klein deel, 5-20%, wordt omgezet via de enterohepatische kringloop tot inactief hydroxymethotrexaat [12]. De KNMG heeft een richtlijn en speciale applicatie gemaakt voor medicatiebewaking op geleide van nierfunctiewaarden [13].

Bij het verrichten van een literatuuronderzoek kwam al gauw naar voren dat er weinig tot geen wetenschappelijk onderzoek bekend is over MTX-gebruik en bijwerkingen bij kwetsbare ouderen. Binnen ons onderzoek hebben wij 13 patiëntencasus gevonden die illustreren hoe een MTX-intoxicatie bij ouderen zich kan presenteren (tabel 4 [14-19]). In het merendeel van de gevallen is sprake van ernstige tot levensbedreigende gevolgen door foutieve inname/frequentie van dosisinname. Bij onze casus werd bij opname de medicatie al gecontroleerd middels het actueel medicatieoverzicht van de apotheek. Toen er sprake was van verdenking op MTX-intoxicatie is het methotrexaatgebruik van patiënt verder geëvalueerd. In navolging op de waarschuwingsbrief van de Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd in 2008 [20]. Zowel navraag bij patiënt, familie van de patiënt, als ook bij het revalidatiecentrum waar patiënt verbleef pre-opname, brachten geen innamefouten aan het licht waardoor dit verder werd uitgesloten.

Bij kwetsbare ouderen – met nierfunctiestoornis – is het risico op het ontwikkelen van een MTX-intoxicatie verhoogd ondanks MTX-gebruik volgens voorschrift. Tijdige erkenning van het MTX-gebruik en herkenning van symptomen van een MTX-intoxicatie verkleinen de kans op sterfte ten gevolg van een MTX-intoxicatie.