Verbeterde overleving door triple-therapie in BRAF-V600E-gemuteerde colorectale kanker

Patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker met een BRAF-V600E-genmutatie hebben een slechte prognose; met een mediane totale overleving van vier tot zes maanden na het falen van de initiële therapie. Remming van BRAF-kinase, met encorafenib, heeft beperkte activiteit vanwege extra activatie van BRAF via de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) die eerder in de cascade zit. Cetuximab kan EGFR blokkeren. Na BRAF-kinase wordt in de cascade door mitogeen geactiveerde extracellulair signaalgereguleerd kinase (MEK) geactiveerd en dit eiwit kan worden geblokkeerd door binimetinib.

Kopetz et. al. onderzocht in deze open-label fase III-studie 665 patiënten met een BRAF-V600E-gemuteerd gemetastaseerd colorectaal carcinoom die ziekteprogressie hadden gehad na een of twee eerdere behandelregimes. Patiënten ontvingen encorafenib, binimetinib en cetuximab (triple-therapiegroep), encorafenib en cetuximab (double-therapiegroep), cetuximab met irinotecan of eerstgenoemde in combinatie met het FOLFIRI-schema – folinezuur, fluorouracil en irinotecan – (controlegroep). De primaire eindpunten waren totale overleving en objectieve respons in de therapiegroepen in vergelijking met de controlegroep.

De mediane totale overleving was 9 maanden in de triple-therapiegroep, 8,4 maanden in de double-therapiegroep en 5,4 maanden in de controlegroep. Vergeleken met de controlegroep was dit een significant verschil voor beide therapiegroepen (hazard ratio [HR] voor overlijden = 0,52 en 0,6; 95%-betrouwbaarheidsinterval [95%-BI] = 0,39-0,7 en 0,45-0,79, respectievelijk; P < 0,001). Het responspercentage was 26% (95%-BI = 18-35) in de triple-therapiegroep en 2% (95%-BI = 0-7) in de controlegroep (P < 0,001). Bijwerkingen van graad 3 of hoger traden in de drie groepen op in respectievelijk 58%, 50% en 61% van de patiënten. De onderzoekers concluderen in deze interimanalyse dat een combinatie van encorafenib, cetuximab en binimetinib resulteerde in een significant langere overleving en een hogere respons dan standaardtherapie bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker met de BRAF-V600E-mutatie.