Variabiliteit in farmacokinetiek van intraveneuze paracetamol bij gezonde ouderen

Wereldwijd is het aantal ouderen (leeftijd > 65 jaar) tussen 2000 en 2015 toegenomen met 48% [1]. De verwachting is dat het aantal van 962 miljoen ouderen in 2017, verder zal blijven toenemen naar respectievelijk 2,1 en 3,1 miljard in 2050 en 2100 [1]. Dit heeft tot gevolg dat de prevalentie van ziektes en symptomen geassocieerd met een gevorderde leeftijd, waaronder pijn, zal toenemen.

Tot op heden wordt pijn bij ouderen vaak nog suboptimaal behandeld [2]. De meest gebruikte pijnstiller bij ouderen is paracetamol (acetaminophen) [3]. Een mogelijke reden voor het potentiële suboptimale effect van paracetamol bij ouderen is beïnvloeding van de farmacokinetiek van paracetamol door specifieke fysiologische factoren gerelateerd aan het ouder worden. Voorbeelden hiervan zijn toename van lichaamsvet en afname van nierfunctie, waardoor het verdelingsvolume en de klaring van paracetamol zouden kunnen afnemen [4].

In geneesmiddelenonderzoek worden meestal geen ouderen geïncludeerd. Daarom zijn geneesmiddeldoseringen voor deze speciale populatie meestal gebaseerd op de ervaring van clinici, de mening van experts of de extrapolatie van resultaten van onderzoek uitgevoerd bij jongere, gezonde volwassenen. Dit heeft tot gevolg dat doseringen bij ouderen onvoldoende zijn onderzocht.

Intraveneuze paracetamol is op dit moment geregistreerd voor korte termijn pijnbehandeling met een dosis van 1000 mg om de zes uur (maximale dagdosering van 4000 mg) in volwassenen met een lichaamsgewicht van > 50 kg en een dosis van 15 mg/kg (maximale dagdosis van 60 mg/kg of 3000 mg) in volwassenen met een lichaamsgewicht ≤ 50 kg [5]. Omdat hoge leeftijd op zichzelf als een mogelijke risicofactor voor paracetamoltoxiciteit wordt gezien, wordt voorgesteld om de maximale dagdosering te beperken tot 3000 mg wanneer paracetamol langer dan 48 uur wordt gebruikt [6]. Hoewel ondersteunend bewijs voor deze doseringsbeperking in ouderen ontbreekt, wordt deze toch vaak toegepast in de klinische praktijk. In plaats van empirisch doseren zou er op een systematische manier inzicht verkregen moeten worden in de farmacokinetiek – en farmacodynamiek – in ouderen. Dit inzicht kan als basis dienen voor evidence based doseren.

Eerder onderzoek liet zien dat de farmacokinetische parameters verdelingsvolume en klaring respectievelijk 22,9 en 45,7% lager zijn in gezonde ouderen vergeleken met jongvolwassenen [4]. Aangezien dit onderzoek hoge variabiliteit liet zien in farmacokinetiek tussen fitte ouderen onderling, ontstaat de vraag op welke manier dit de blootstelling aan – en daardoor de efficiëntie van – paracetamol beïnvloedt en of er een reden is om de paracetamoldoseringen aan te passen.

Het doel van dit onderzoek was het bestuderen van de farmacokinetiek en de bijbehorende variabiliteit van intraveneuze paracetamol in gezonde ouderen. Simulaties werden vervolgens uitgevoerd met de doseervoorschriften die op dit moment worden toegepast in de klinische praktijk (1000 mg om de zes en acht uur) om, met 10 mg/L als steady state-doelconcentratie (C_ss-mean) voor pijnbestrijding, het bereiken van de C_ss-mean en de variabiliteit van paracetamol in gezonde ouderen te illustreren.

Voor deze farmacokinetische analyse werden paracetamolconcentraties van een reeds eerder gepubliceerde observationele studie gebruikt [7]. Het onderzoek was goedgekeurd door de medisch-ethische toetsingscommissie van het Turku Universiteitsziekenhuis, Turku, Finland. Alle patiënten gaven informed consent.

In dit onderzoek werden 30 gezonde ouderen geïncludeerd (mediane leeftijd = 77,3 jaar met spreiding = 61,8-88,5, gewicht = 79 kg [60-107]), die een electieve knieprothese-operatie ondergingen. Als onderdeel van het postoperatieve pijnprotocol werd een eenmalige dosering van 1000 mg intraveneuze paracetamol toegediend gedurende 15 minuten. Voor de bepaling van paracetamolconcentraties werden er gemiddeld 22 veneuze bloedmonsters per patiënt afgenomen.

De farmacokinetische analyse werd uitgevoerd met behulp van de non-linear mixed effect modelling-software NONMEM 7.2. De invloed van de volgende patiëntkarakteristieken (covariaten) op de farmacokinetische parameters werd onderzocht: lichaamsgewicht, leeftijd, geslacht, creatinineconcentratie en creatinineklaring (uitgedrukt als modification of diet in renal disease, MDRD). Het farmacokinetisch model werd gevalideerd met een niet-parametrische bootstrap-analyse en visual predictive checks (VPC).

De twee doseringsvoorschriften (1000 mg om de zes en acht uur) werden gesimuleerd gedurende een periode van 48 uur. Voor elk gesimuleerd concentratie-tijdprofiel werd de C_ss-mean berekend op basis van de laatst gesimuleerde area under the curve gedeeld door het doseerinterval. Daarnaast werd voor elk concentratie-tijdsprofiel het 10^e ,25^e ,50^e, 75^e en 90^e C_ss-percentiel berekend.

De concentratie-tijdprofielen van paracetamol bij ouderen werden het best beschreven met behulp van een twee-compartimentenmodel. Het centrale verdelingsvolume van paracetamol bleek sterk gecorreleerd te zijn aan lichaamsgewicht. Deze relatie was niet lineair en kon het best worden beschreven met een allometrische vergelijking waarin het lichaamsgewicht is genormaliseerd naar 79 kg (het mediane gewicht in de studiepopulatie; verdelingsvolume_centraal (L) = (5,15 * ((BW/79) ** 34,9) + 30,3)). Dit betekent dat het centraal verdelingsvolume varieerde van 44,9 L voor een patiënt van 69 kg tot 64 L voor een patiënt van 85 kg.

Voor de overige farmacokinetische parameters werd geen significante invloed van een van de patiëntkarakteristieken gevonden. De resultaten van het uiteindelijke farmacokinetisch model staan weergegeven in tabel 1. De bootstrap-analyse en VPC bevestigden de stabiliteit en accuraatheid van het model (gegevens niet weergegeven).

Zoals hierboven beschreven, was lichaamsgewicht het meest voorspellend voor het centrale verdelingsvolume van paracetamol. Vanwege de resterende grote overlap in interindividuele variabiliteit tussen patiënten met een lichaamsgewicht van 66 tot 85 kg bleek stratificatie in de simulatie op lichaamsgewicht niet relevant (figuur 1).

Bij simulaties met de huidige klinische doseervoorschriften (1000 mg om de zes en acht uur; figuur 2) werd na toediening een C_ss-mean van 9,2 en 7,2 mg/L bereikt. Tabel 2 toont de bereikte C_ss-mean voor 10, 25, 50, 75 en 90% van de populatie. Variabiliteit binnen de populatie resulteerde erin dat respectievelijk 90% van de populaties boven 5,4 mg/L en 4,1 mg/L en 10% boven 15,5 mg/L en 11,7 mg/L vielen. Wanneer naar het behalen van de C_ss-mean met de huidige doseervoorschriften werd gekeken, resulteerde toediening van 1000 mg om de zes uur in het bereiken van de C_ss-mean van 10 mg/L voor de gemiddelde patiënt, terwijl toediening van 1000 mg om de acht uur resulteerde in een C_ss-mean ver beneden deze doelconcentratie.

In deze studie werd de farmacokinetiek en de bijbehorende variabiliteit van intraveneuze paracetamol bij gezonde ouderen bestudeerd. Lichaamsgewicht bleek het meest voorspellend voor het centrale verdelingsvolume van paracetamol. Een groot deel van de interindividuele variabiliteit bleef echter onverklaard. Simulaties met de huidige doseervoorschriften (1000 mg om de zes en 1000 mg om de acht uur) resulteerden in een C_ss-mean van respectievelijk 9,2 mg/L en 7,2 mg/L. Gesteld kan worden dat met 1000 mg om de zes uur de doelconcentratie voor de gemiddelde patiënt werd bereikt, terwijl met 1000 mg elke acht uur de doelconcentratie niet werd bereikt. Vanwege een grote (onverklaarbare) interindividuele variabiliteit in farmacokinetiek, bereikte een groot deel van de gezonde ouderen de gewenste doelconcentratie niet.

Het beschreven farmacokinetisch model toonde grote variabiliteit. Behalve het effect van lichaamsgewicht op het centraal verdelingsvolume kon de variabiliteit in deze analyse niet worden verklaard door andere patiëntenkarakteristieken (covariaten) Het identificeren van additionele covariaten, indien aanwezig, is nodig om de individuele dosis van paracetamol in deze zeer heterogene populatie te optimaliseren. Het gebrek aan covariaten in dit onderzoek zou te wijten kunnen zijn aan de exclusiecriteria binnen deze studieopzet of het beperkt aantal patiënten (n = 30). Toekomstige onderzoeken zouden daarom naast meer patiënten ook een meer heterogene populatie – hogere leeftijd, comedicatie, comorbiditeiten – moeten includeren.

Wat betreft de simulaties met de huidige doseervoorschriften werd een steady state-concentratie van 10 mg/L gebruikt als doelconcentratie voor pijnbestrijding. Er moet echter opgemerkt worden dat, hoewel dit een adequaat doel is bij kinderen [8], deze niet gevalideerd is in ouderen. De afgelopen jaren is veel ervaring opgedaan met de doseervoorschriften van 1000 mg die om de zes of acht uur worden toegediend. Deze doseringen lijken in de huidige klinische praktijk goed te worden getolereerd. Deze studie toont aan dat met 1000 mg om de zes uur de doelconcentratie voor de gemiddelde patiënt werd bereikt, terwijl deze met 1000 mg om de acht uur ver onder de doelconcentratie bleef. Vanwege een grote (onverklaarbare) variabiliteit in farmacokinetiek bereikt een groot deel van de gezonde ouderen de gewenste doelconcentratie niet. In het algemeen zouden we willen stellen dat de toediening van een hogere dagelijkse dosis zou kunnen resulteren in een betere pijnbestrijding. Dit duidelijk dosisafhankelijke centraal antinociceptieve effect van paracetamol wordt in de literatuur ondersteund in jongvolwassenen [9]. Bovendien heeft het bereiken van de optimale doelconcentratie met de exacte dosis paracetamol als extra voordeel dat het additionele opioïdengebruik mogelijk kan worden verminderd.

Naast het feit dat bij het doseren van paracetamol de juiste doelconcentratie bereikt moet worden, moet de veiligheid ook in acht worden genomen. Vanwege zorgen rondom de veiligheid van paracetamol wordt een dosering van 1000 mg om de acht uur toegepast in ouderen in de klinische praktijk. Hepatotoxiciteit kan een groot probleem zijn bij paracetamolgebruik, aangezien een van de routes betrokken bij paracetamol metabolisme – cytochroom P-450 (CYP)2E1-gemedieerd – resulteert in de (mogelijk) toxische metaboliet N-aceyl-p-benzoquinone imine (NAPQI) [10,11]. Wanneer 1000 mg om de zes uur wordt toegediend in plaats van om de acht uur, zal de blootstelling aan NAPQI bijgevolg hoger zijn. In de huidige literatuur wordt echter gerapporteerd dat de fractie van de metabolieten gevormd via de CYP2E1-gemedieerde route onveranderd lijkt te zijn in ouderen in vergelijking met jongvolwassenen [12]. Vanwege de grote resterende onverklaarbare variabiliteit kan dit echter voor een bepaald deel van de ouderen nog steeds een probleem zijn. Met de huidige analyse kan deze patiëntengroep niet geïdentificeerd worden, omdat er geen informatie beschikbaar was over de fractie van paracetamol omgezet naar al haar metabolieten en ook geen informatie over onveranderde leverparameters. Aangezien hepatotoxiciteit ook gerapporteerd is bij normale doseringen van paracetamol in jongvolwassenen, zou toekomstig onderzoek gericht moeten zijn op het gelijktijdig onderzoeken van zowel farmacokinetiek als veiligheid. Er moet echter opgemerkt worden dat tot op heden geen normaalwaarden beschikbaar zijn van de metabolieten van paracetamol, wat het doen van uitspraken over eventueel verhoogde waarden bemoeilijkt.

We concluderen dat met de toediening van 1000 mg om de zes uur de doelconcentratie voor de gemiddelde patiënt werd bereikt, terwijl de concentratie met 1000 mg iedere acht uur ver onder het doel bleef. Vanwege een grote (onverklaarbare) variabiliteit in farmacokinetiek bereikt een groot deel van de gezonde ouderen de gewenste doelconcentratie niet. Verder onderzoek naar de farmacokinetiek, werkzaamheid en veiligheid is nodig voor de aanbeveling of aanscherping van doseringsvoorschriften bij deze leeftijdsgroep.