Toxiciteit van fluorpyrimidines bij drie varianten van dihydropyrimidinedehydrogenase

De fluorpyrimidines capecitabine, fluorouracil en tegafur worden ingezet bij de behandeling van gastro-intestinale, borst- en hoofd/halstumoren. Ernstige toxiciteit doet zich voor bij 10-30% van de patiënten en mortaliteit bij 0,5-1%, bij ouderen zelfs tot 5%. Bij 39-61% van de patiënten met ernstige toxiciteit is sprake van deficiëntie van dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD), wat gecodeerd wordt door het gen DPYD. Dit kan in belangrijke mate voorspeld worden door genotyperen op DPYD*2A en c.2846A>T.

Meulendijks et al. voerden een systematische review en meta-analyse uit voor drie andere varianten die tot afname van DPD-activiteit kunnen leiden maar waarvoor de klinische validiteit nog niet is vastgesteld: c.1679T>G, c.1236G>A en c.1601G>A. Zij konden aantonen dat de DPYD-variantallelen c.1679T>G en c.1236G>A tot een significant verhoogd risico op toxiciteit leiden. Deze relatie werd gevonden voor ernstige gastro-intestinale en hematologische toxiciteit, maar niet voor het hand-voetsyndroom. Voor c.1601G>A kon niet voldoende bewijs worden gevonden. Voor dragers van een variantallel c.1679T>G wordt een dosisreductie van 50% voorgesteld en voor dragers van een variantallel c.1236G>A een dosisreductie van 25%.

Aan DPYD*2A en c.2846A>T heeft deze studie c.1679T>G en c.1236G>A toegevoegd als DPYD-varianten waarvan de voorspelling van toxiciteit van fluorpyrimidines klinisch gevalideerd is. Voor één DPYD-variant is al aangetoond dat screening voorafgaand aan behandeling in de klinische praktijk haalbaar is, de patiëntveiligheid verbetert en kosten bespaart. Screening op al deze vier varianten kan dus een belangrijke bijdrage leveren aan een verhoogde veiligheid van de grote groep van patiënten die behandeld worden met fluorpyrimidines.