Het gebruik van paracetamol bij patiënten met levercirrose en het risico op hepatotoxiciteit

De lever vervult een belangrijke functie in het metabolisme en de eliminatie van geneesmiddelen. Wanneer beschadiging van de lever optreedt door bijvoorbeeld een virale hepatitisinfectie, een auto-immuunziekte of excessief alcoholgebruik, kan dat deze functies beïnvloeden. Grote veranderingen in de farmacokinetiek treden echter pas op in de eindfase van een leverziekte als cirrose [1, 2]. Cirrose is een vergevorderd stadium van fibrose, waarbij de leverarchitectuur verstoord is en er nodules zijn gevormd. De ernst van een leverziekte kan niet met een enkele labwaarde gemeten worden. Bij cirrose wordt veelal gebruikgemaakt van de Child-Pugh-score [3] om de ernst en de prognose uit te drukken (tabel 1). Deze classificatie bestaat uit vijf parameters: de mate van ascites en encefalopathie, het bilirubinegehalte, het albuminegehalte en de protrombinetijd.

Cirrose, maar ook complicaties zoals portale hypertensie, hebben effect op de farmacokinetiek van geneesmiddelen. Zo kan van geneesmiddelen met een groot first pass-effect de biologische beschikbaarheid toenemen door portosystemische shunts. Hierbij kan bloed uit de poortader door nieuw gevormde vaten de lever passeren en aldus een eerste extractie van geneesmiddelen door de lever omzeilen [1, 2]. Door verminderde aanmaak van albumine en andere plasma-eiwitten kan de ongebonden fractie van sterk eiwitgebonden geneesmiddelen in het bloedplasma toenemen [4]. Verder kan het verdelingsvolume van geneesmiddelen vergroot zijn door de vorming van ascites en oedeem. Door de veranderingen in de hepatische architectuur zijn er bij cirrose minder enzymen aanwezig en kan de activiteit lager zijn, wat het metabolisme beïnvloedt. Hierbij blijkt dat fase-1-reacties, de oxidatiereacties, eerder aangedaan zijn dan fase-2-reacties. Deze oxidatiereacties zijn immers afhankelijk van zuurstof, wat bij cirrose minder aangeleverd wordt door onder andere de gevormde shunts en een verminderde doorbloeding [1]. Naast kinetische veranderingen kan ook de farmacodynamiek van geneesmiddelen veranderen bij patiënten met cirrose [1, 2]. Onder andere bij diuretica en bètablokkers is een verminderd effect waargenomen.

Al deze factoren spelen mee bij het kiezen van de optimale farmacotherapie voor patiënten met cirrose. Een goede behandeling van pijn bevordert de kwaliteit van leven van deze kwetsbare groep. In Nederland zijn paracetamol en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) geregistreerd voor de behandeling van matige tot milde pijn. NSAID’s wil men liever vermijden wegens de aard van hun bijwerkingen. Bij cirrose is de vocht- en natriumexcretie vaak verstoord, wat onder andere gecompenseerd wordt door een verhoogde prostaglandinesynthese [5, 6]. NSAID’s remmen deze synthese, wat kan zorgen voor een verdere verlaging van de nierdoorbloeding en zal leiden tot de vorming van ascites [5-8]. Daarnaast verhogen NSAID’s het risico op gastro-intestinale bloedingen, wat bij deze patiënten extra risicovol is vanwege stollingsstoornissen [9, 10].

Over paracetamol als pijnstiller bij een leverziekte bestaat onzekerheid bij zorgverleners en patiënten. De patiëntenbijsluiter van paracetamol bevat informatie en waarschuwingen voor patiënten met een leveraandoening. Levertoxiciteit is immers de bekendste bijwerking van paracetamol. Hierom vermijden patiënten en zorgverleners paracetamol vaak bij patiënten met cirrose [11, 12]. Ook de KNMP Kennisbank geeft aan dat paracetamol niet gebruikt moet worden bij een leverfunctiestoornis [13]. Paracetamol is echter wel de eerste keuze bij de bestrijding van milde tot matige pijn [14].

Het doel van dit artikel is een overzicht te geven van de beschikbare literatuur over het gebruik van paracetamol bij patiënten met levercirrose en het risico op hepatotoxiciteit. De vraagstellingen zijn als volgt.

•   Is paracetamol een veilige pijnstiller voor patiënten met levercirrose?

•   Zo ja, wat is de optimale dosering van paracetamol voor patiënten met levercirrose?

Op PubMed is gezocht naar studies met gebruik van vrije zoektermen en MeSH-termen (Medical Subject Headings) ‘liver cirrhosis’, ‘paracetamol’ en ‘acetaminophen’. Van de gevonden artikelen zijn titel en abstract gescand en op basis hiervan is de geschiktheid bepaald door een van de auteurs (RAW). De studies zijn geïncludeerd wanneer een van de volgende onderwerpen werd onderzocht:

•   de effecten van levercirrose op de farmacokinetiek van paracetamol;

•   het effect van paracetamol op de leverfunctie van patiënten met levercirrose;

•   reviews, dan wel expert opinions, over het gebruik van paracetamol bij levercirrosepatiënten.

Studies zijn geëxcludeerd als ze niet in het Nederlands of Engels geschreven zijn of als ze geen mensen als object van onderzoek hadden. Van relevante artikelen zijn de referenties doorgenomen en met Web of Science is gezocht naar andere studies die deze artikelen citeren om zo eventueel gemiste relevante studies te vinden.

De extractie van gegevens uit de gevonden studies is uitgevoerd door de eerste auteur (RAW) onder begeleiding van AWvP. Gegevens die werden verwerkt uit de gevonden studies zijn farmacokinetische parameters (onder andere halfwaardetijd en paracetamolconcentraties), laboratoriumwaardes voor de leverfunctie (onder andere albuminegehalte, aspartaat-aminotransferase [ASAT], alanine-aminotransferase [ALAT], bilirubinegehalte en protrombinetijd) en geadviseerde dosisreducties van paracetamol bij levercirrose. Vanwege het beperkte aantal studies en de heterogeniteit is gekozen voor een kwalitatieve beschrijving van de studies. De kwaliteit van de gevonden studies is niet afzonderlijk beoordeeld.

In deze literatuurzoekactie zijn 124 studies gevonden (figuur 1). Na beoordeling van de gevonden studies zijn er 4 farmacokinetische studies overgebleven, 2 studies naar het effect op de leverfunctie, 2 studies die beide aspecten onderzoeken en ten slotte nog 8 reviews. In tabellen 2 en 3 zijn de kenmerken en de belangrijkste uitkomsten van deze studies samengevat.

6 studies onderzochten de veranderde farmacokinetiek van paracetamol bij patiënten met levercirrose (tabel 2). Paracetamol wordt na orale inname vrijwel volledig geabsorbeerd, het omzeilen van het first pass-effect door portosystemische shunts is hierbij te verwaarlozen [24, 25]. Zapater en collega’s [15] vonden in hun studie wel dat bij patiënten met slokdarmvarices de therapeutische concentratie eerder bereikt wordt; dit leidt echter niet tot een hogere maximale concentratie (C_max) in het bloed. Door de lage eiwitbinding van paracetamol heeft een verminderde aanmaak van plasma-eiwitten weinig effect op de vrije fractie paracetamol [24, 25].

De halfwaardetijd van paracetamol blijkt bij cirrosepatiënten ongeveer 3-4,5 uur te zijn, een verlenging met 50-100% ten opzichte van gezonde vrijwilligers [15-21]. Ook lijkt deze halfwaardetijd toe te nemen met de ernst van de cirrose [15, 16]. Andreasen en Hutters zowel als Benson [17, 21] vonden echter dat bij meerdere doseringen gedurende vijf dagen geen accumulatie optreedt als gevolg van de verlengde halfwaardetijd. In beide studies was de paracetamolspiegel niet verhoogd op de laatste dag in vergelijking met eerdere dagen en werden er geen toxische spiegels gemeten. Daarnaast bleek uit meerdere studies [16-18] dat er een significant verband is tussen verlenging van de halfwaardetijd en verlaging van de albumineconcentratie. Eveneens hield verlenging van de halfwaardetijd significant verband met verlenging van de protrombinetijd. Zoals eerder aangegeven worden de albumineconcentratie en de protrombinetijd als maat gebruikt voor de ernst van de levercirrose in de Child-Pugh-score (tabel 1), wat er ook op wijst dat de halfwaardetijd toeneemt met de ernst van de cirrose

Paracetamol wordt in de lever gemetaboliseerd. Het wordt daar grotendeels geglucuronideerd (60%) en gesulfateerd (35%). Van het resterende paracetamol wordt een deel onveranderd uitgescheiden in de urine en de rest wordt voornamelijk via cytochroom P450 2E1 (CYP2E1) omgezet in de toxische, reactieve metaboliet N-acetyl-p-benzochinonimine (NAPQI). NAPQI wordt in de lever snel onschadelijk gemaakt door glutathion (GSH) en in de urine uitgescheiden in de vorm van cysteïne- en mercaptuurzuurconjugaten [25]. De studies van Zapater e.a. en van Forrest e.a. [15, 16] onderzochten de hoeveelheden van deze metabolieten in de urine van patiënten die eenmalig paracetamol kregen. In beide studies werd eenzelfde verhouding glucuronidine-, sulfaat-, cysteïne- en mercaptuurzuurconjugaten in de urine gevonden bij patiënten met cirrose en bij gezonde vrijwilligers.

Er zijn niet veel klinische studies uitgevoerd naar het effect van paracetamol op de leverfunctie bij patiënten met cirrose (tabel 3). In één dubbelblinde kruislingse studie [21] is het effect van 4 g paracetamol per dag op de leverfunctiewaarden onderzocht. 20 patiënten met een chronische leverziekte (in 8 gevallen cirrose) kregen paracetamol of een placebo gedurende 13 dagen, waarna er gewisseld werd van behandeling. Bij 19 patiënten bleven de leverfunctiewaarden stabiel tijdens de studie. Alleen bij 1 patiënt trad er een significante verandering in leverenzymwaarden op; dit werd echter niet door de paracetamol veroorzaakt, zo bleek bij een rechallenge. In het tweede deel van de studie van Andreasen en collega’s [17] werd aan 4 patiënten met cirrose en 9 gezonde vrijwilligers gedurende vijf dagen 3 g paracetamol per dag gegeven. Afgezien van de farmacokinetische veranderingen die hierboven zijn beschreven, namen de onderzoekers geen verandering in biochemische of klinische parameters waar gedurende deze vijf dagen.

Ten slotte keken ook nog 2 case–controle-studies [22, 23] naar het geneesmiddelengebruik van patiënten met cirrose in de dertig dagen voor een ziekenhuisopname. De eerste studie [22] vergeleek het paracetamolgebruik van cirrosepatiënten die voor een aan de lever geassocieerde aandoening werden opgenomen (cases) met cirrosepatiënten zonder ziekenhuisopname (controles). Ze vonden geen verschil in paracetamolgebruik vóór opname tussen de cases en de controles. De andere studie [23] was een (gematchte) case–controle-studie waarbij de cases patiënten betroffen die opgenomen waren voor een acute decompensatie van de lever; zij werden vergeleken met twee groepen controles (patiënten met cirrose die werden gevolgd door de leverkliniek en patiënten zonder cirrose die waren opgenomen in het ziekenhuis). Hier werd wederom geen verschil gevonden in paracetamolgebruik in de dertig dagen voor opname tussen cases en de twee groepen controles. Beide studies concludeerden dat paracetamolgebruik het risico op een ziekenhuisopname als gevolg van een acute decompensatie van de lever niet verhoogt.

Ten slotte zijn in de literatuur 8 reviews te vinden die zijn gepubliceerd door experts als maag-darm-leverartsen en farmacologen. In al deze reviews [5, 26-32] komt naar voren dat paracetamol prima gebruikt kan worden door patiënten met cirrose en dat het de eerste keus is voor behandeling van milde tot matige pijn. Als maximale dosering wordt in al deze studies 2-3 g per dag aangeraden. Tevens wordt aangegeven dat een dosering van 4 g per dag voor korte tijd ook getolereerd lijkt te worden [28, 30], maar dat men voor de zekerheid beter bij maximaal 3 g per dag kan blijven. Voor deze lagere maximale dosering wordt geen onderbouwing gegeven.

De studies die zijn besproken in deze literatuurzoekactie – een beperkt aantal – laten allemaal zien dat paracetamol gebruikt kan worden door patiënten die aan levercirrose lijden. Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor een verhoogde hepatotoxiciteit van paracetamol in cirrotische patiënten.

De hepatotoxiciteit van paracetamol is dosisafhankelijk en wordt veroorzaakt door depletie van GSH, waardoor NAPQI niet meer onschadelijk kan worden gemaakt. Dit resterende NAPQI gaat een reactie aan met thiolgroepen van levereiwitten, wat tot leverschade leidt [26]. Theoretisch gezien zou een inductie van CYP2E1 of een depletie van GSH voor een verhoogde NAPQI-concentratie kunnen zorgen en hiermee bijdragen aan de hepatotoxiciteit. Bij patiënten met cirrose is inductie van CYP2E1 niet waarschijnlijk omdat de activiteit van CYP2E1 juist vermindert bij toenemende ernst van de leverziekte [1, 32, 33]. Dit is met name het geval bij gedecompenseerde cirrose of het verder gevorderde hepatorenaal syndroom [1].

Dat de depletie van GSH ook niet waarschijnlijk is, blijkt uit twee van de gevonden farmacokinetische studies [16, 17]. Beide studies vonden bij het eenmalig doseren van paracetamol geen significante verschillen tussen de concentraties van de metabolieten van paracetamol in de urine. Er was hierbij dus voldoende GSH aanwezig om het NAPQI onschadelijk te maken. In beide studies is dit echter niet bij meermalig doseren onderzocht. Theoretisch zouden bij patiënten met levercirrose hogere paracetamolspiegels verwacht worden met minder toxiciteit.

De hepatotoxiciteit van paracetamol kan mogelijk versterkt worden door andere risicofactoren, zoals (chronisch) alcoholgebruik. Alcohol wordt in de lever omgezet in acetaldehyde, wat voor een klein deel door CYP2E1 gebeurt. De interactie tussen alcohol en paracetamol is complex. Bij acute alcoholinname concurreren alcohol en paracetamol om CYP2E1-bindingsplaatsen waardoor er minder NAPQI gevormd wordt en de alcoholinname juist beschermend werkt. Daarentegen zorgt chronisch alcoholgebruik voor inductie van dit enzym, waardoor de omzetting van paracetamol naar NAPQI juist gestimuleerd wordt [4, 34]. Deze chronische gebruikers zouden het hoogste risico lopen vlak na het stoppen met drinken, wanneer CYP2E1 nog gedurende vijf tot acht dagen geïnduceerd is [32] maar er geen alcohol meer aanwezig is om bindingsplekken van het enzym te bezetten.

Gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken naar het kortdurend gebruik van 4 g paracetamol per dag vlak na stoppen met alcohol laten echter geen schadelijke effecten op de lever zien [35-37]. Mogelijk hebben alcoholisten na een overdosis wel een hoger risico op hepatotoxiciteit dan niet-drinkers [38]. Het effect van cirrose op deze interactie is moeilijk te voorspellen en tot op heden ontbreekt het ook aan klinische studies naar paracetamolgebruik door patiënten met levercirrose die chronisch alcohol drinken. Daarom lijkt hier de expert opinion in de review van Chandok en collega’s [29] gepast: ze bevelen aan de dosis paracetamol te verlagen tot 2 g per dag voor chronische alcoholisten. Patiënten die gestopt zijn met drinken kunnen net als andere patiënten worden behandeld omdat de CYP2E1-inductie maar korte tijd aanhoudt [32].

Naast alcohol kunnen ook geneesmiddelen CYP2E1 induceren. Een voorbeeld van een CYP2E1-inductor is isoniazide. Theoretisch gezien zouden deze middelen de omzetting naar NAPQI bevorderen, maar er is geen concreet bewijs dat deze interactie klinisch relevant is [24]. Isoniazide is echter een geneesmiddel dat zelf ook dosisafhankelijke hepatotoxiciteit vertoont en gebruik gelijktijdig met paracetamol is om deze reden gecontraïndiceerd bij patiënten met cirrose [4].

Ten slotte is in de literatuur [39] ook een significante associatie gevonden tussen leverschade en recent vasten. De ondervoede patiënten hadden echter allemaal een overdosis paracetamol genomen. Als oorzaak werd in dit artikel gesproken over een depletie van GSH bij ondervoeding. Lauterburg [40] geeft aan dat er inderdaad een significante vermindering van GSH was bij ondervoede anorexiapatiënten, maar dat de GSH-voorraad nog steeds 70% van de normale hoeveelheid was. Deze voorraad zou voldoende moeten zijn om NAPQI bij een therapeutische dosering van paracetamol onschadelijk te maken. Ze concluderen dat er, ondanks enkele case studies waarbij mogelijk ook andere factoren speelden [39, 41], geen overtuigend bewijs is voor een verhoogde hepatotoxiciteit bij ondervoeding [38]. Wederom is het effect van cirrose in combinatie met ondervoeding op het metabolisme van paracetamol niet onderzocht en wordt een maximale dosis van 2 g per dag aanbevolen.

Paracetamol is een analgeticum dat onterecht vermeden wordt voor pijnbestrijding bij patiënten met levercirrose uit angst voor hepatotoxiciteit. In vergelijking met NSAID’s geniet het juist de voorkeur vanwege de schadelijke effecten op de nieren en het risico op gastro-intestinale bloedingen bij NSAID-gebruik. Bij patiënten met levercirrose is de halfwaardetijd verlengd, maar lijkt er bij meerdere doses geen accumulatie op te treden. De verlengde halfwaardetijd is gecorreleerd met een verlaagd albuminegehalte en een verlengde stollingstijd (parameters voor de ernst van de levercirrose in de Child-Pugh-classificatie). Er is zowel in farmacokinetische studies als in studies naar de effecten op de leverfunctie geen aanwijzing gevonden voor een verhoogde hepatotoxiciteit van paracetamol in therapeutische doseringen bij patiënten met levercirrose. Desalniettemin blijft het een kwetsbare patiëntenpopulatie waarbij meer onderzoek gewenst is.

Als dosering wordt een dagmaximum van 3 g paracetamol aanbevolen voor chronisch gebruik en 4 g voor kortdurend gebruik bij patiënten met levercirrose; deze aanbeveling wordt ondersteund door meerdere expert opinions. Over het effect van ondervoeding en chronisch alcoholgebruik op de toxiciteit van paracetamol bij patiënten met cirrose is nog weinig bekend en ook dit vereist verder onderzoek. Een maximale dagdosering van 2 g voor chronisch gebruik en 3 g voor kortdurend gebruik wordt aanbevolen bij deze patiënten.