Hoge treosulfanblootstelling is geassocieerd met vroege toxiciteit bij stamceltransplantatie bij kinderen

Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) is een curatieve behandeling voor een divers aantal maligne en niet-maligne verworven of genetische aandoeningen. Myelo-ablatieve regimes gebaseerd op bestraling of busulfan zijn effectief bij het tot stand brengen van engraftment (het aanslaan van het transplantaat) en het verwijderen van maligne cellen, maar geven significante vroege en late toxiciteit [1-3]. Een van de grote uitdagingen is het reduceren van toxiciteit, veroorzaakt door de conditionering, met behoud van effectiviteit. Treosulfan is een alkylerend cytostaticum dat steeds vaker deel uitmaakt van conditioneringsregimes bij HSCT, omdat het toxiciteitsprofiel gunstiger zou zijn in vergelijking met busulfan en bestraling. Studies hebben laten zien dat treosulfan zowel effectief als veilig is bij HSCT bij kinderen met maligne en niet-maligne ziekten [4-11]. Treosulfan heeft overeenkomsten met busulfan, waarvan de farmacokinetiek zeer variabel is in kinderen. Een hogere blootstelling aan busulfan geeft een verhoogd risico op toxiciteit en lage blootstelling is geassocieerd met transplantaatfalen of terugkeer van ziekte. Om deze reden wordt therapeutic drug monitoring (TDM) toegepast om optimale blootstelling te bereiken in de individuele patiënt [12,13]. De relatie tussen treosulfanblootstelling, toxiciteit en effectiviteit is niet bekend en tot op heden is er maar een klein aantal studies gepubliceerd over het farmacokinetische profiel van treosulfan [14-17].

Het doel van deze studie is om de farmacokinetiek van treosulfan te beschrijven in kinderen die een HSCT ondergaan en de relatie tussen blootstelling aan treosulfan, vroege toxiciteit en klinische uitkomsten te onderzoeken.

De studie betrof een prospectief observationeel multicentrumonderzoek dat plaatsvond tussen 2011 en 2016 in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) in Leiden en het Bambino Gesù kinderziekenhuis in Rome. Kinderen werden geïncludeerd wanneer zij een conditionering kregen met treosulfan en fludarabine of treosulfan, fludarabine en thiotepa voorafgaand aan HSCT. De Commissie Medische Ethiek van het LUMC heeft de studie goedgekeurd. Informed consent is verkregen van alle patiënten en/of ouders.

Treosulfan werd eenmaal daags toegediend in een drie uur durend infuus gedurende drie opeenvolgende dagen. De totale dosering was 42 g/m² (14 g/m² per dag). Kinderen jonger dan 1 jaar oud kregen een dosering van 30 g/m² (10 g/m² per dag), volgens de aanbevelingen van Inborn Errors Working Party van de European Society for Blood and Marrow Transplantation [18].

Bloedspiegels werden gemeten met een gevalideerde vloeistofchromatografische methode met UV-detectie (HPLC-UV) op de eerste dag [17]. Bij 33 patiënten is een rijke curve afgenomen (t = 1,5; 3,5; 4; 5; 7 en 9 uur) en bij de overige patiënten op t = 4 en 7 uur, gebaseerd op een eerder gepubliceerde limited sampling-strategie [17]. In de eerste 19 patiënten werd ook op de laatste dag gemeten met als doel om de intravariabiliteit te bepalen. De individuele farmacokinetische parameters (klaring, verdelingsvolume en area under the concentration-time curve (AUC)) werden geschat met behulp van een gevalideerd farmacokinetisch model, waarbij gebruik gemaakt werd van non-linear mixed modeling (NONMEM v7 level 3; Icon Development Solutions, Ellicott City, Maryland, USA) [19].

Het primaire eindpunt was vroege toxiciteit: mucositis, huid-, lever- en/of neurologische toxiciteit. Deze werd gescoord tot 28 dagen na HSCT volgens de CTCAE v4.03 en Bearman et al. [20,21].

De relatie tussen blootstelling aan treosulfan en het ontstaan van toxiciteit (graad 2 of hoger) binnen 28 dagen is geëvalueerd met een multivariabele logistische regressie. Dit gebeurde voor mucositis, huid-, lever- en neurologische toxiciteit. Cumulatieve toxiciteit werd gescoord als de som van deze verschillende toxiciteiten met een maximumscore van 4 en getest als twee groepen (≥ twee toxiciteiten, ja/nee). De patiënten zijn in drie groepen verdeeld op basis van hun dagelijkse blootstelling en verdeeld in tertielen: laag (< 1350 mg*uur/L), midden (1350-1650 mg*uur/L) en hoog (> 1650 mg*uur/L). Voor elk van de groepen is het risico op toxiciteit vastgesteld. De relatie tussen treosulfanblootstelling en engraftment en acute graft-versus-host ziekte (GvHD) is getest met een competing risks-analyse, waarbij transplantaatfalen, dood zonder engraftment en een tweede transplantatie gezien werd als een competing risk voor engraftment. Dood voor dag +100 werd beschouwd als een competing risk voor acute GvHD. Statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS (versie 23.0, IBM Corp., Armonk, NY, USA) en RStudio (versie 1.0.143, Rstudio, Inc., Boston, MA, USA). Een P-waarde van < 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

Er zijn in totaal 77 kinderen geïncludeerd met een mediane leeftijd van 4,6 jaar (interkwartielafstand 1,6-11,4 jaar). Twaalf patiënten waren jonger dan een jaar. De meeste patiënten ondergingen een transplantatie voor een niet-maligne ziekte (84% ten opzichte van 16%). Vijfenzestig patiënten (84%) kregen een totale dosis van 42 g/m² en twaalf patiënten (16%) kregen een totale dosis van 30 g/m². De meerderheid van de patiënten kreeg treosulfan in een regime gecombineerd met fludarabine en thiotepa (68%), de overige patiënten kregen treosulfan alleen in combinatie met fludarabine (32%).

De gemiddelde blootstelling op dag 1 was 1561 mg*uur/L en 1744 mg*uur/L in patiënten die respectievelijk 14 g/m² en 10 g/m² per dag kregen. Er was grote variabiliteit tussen patiënten te zien (variatiecoëfficiënt: 33% en 56% voor 14 g/m² en 10 g/m²). De variabiliteit in blootstelling op dag 1 was hoger in jongere kinderen (figuur 1). De gemiddelde klaring was significant lager in kinderen die 10 g/m² per dag kregen vergeleken met 14 g/m² per dag (2,17 versus 8,08 ml/min/kg, P < 0,001). Ook was het centrale verdelingsvolume lager (0,14 versus 0,74 L/kg, P < 0,001).

Zesendertig patiënten (47%) ontwikkelden mucositis, waarvan 25 patiënten (33%) in graad 2 of graad 3 (figuur 2). De kans op het ontwikkelen van graad 2 mucositis of hoger was significant hoger wanneer de AUC boven 1650 mg*uur/L kwam vergeleken met een AUC onder 1350 mg*uur/L (odds ratio [OR] 4,40 met 95%-betrouwbaarheidsinterval [95%-BI] 1,19-16,28 en P = 0,026; gecorrigeerd voor leeftijd en conditioneringsregime was de OR 7,03 met 95%-BI 1,60-30,86 en P = 0,010). Huidtoxiciteit werd gerapporteerd in 18 patiënten (23%). De kans op het ontwikkelen van graad 2 mucositis of hoger was ook hier significant hoger bij een AUC hoger dan 1650 mg*uur/L (OR 4,51 met 95%-BI 1,07-18,93 en P = 0,040; gecorrigeerde OR 9,96 met 95%-BI 1,85-53,46 en P = 0,007). Er werd geen relatie gevonden tussen AUC en lever- of neurologische toxiciteit. Van alle patiënten ontwikkelden 47% geen toxiciteit, 21% één soort toxiciteit, 23% twee en 9% drie toxiciteiten. Het risico op het ontwikkelen van twee of meer toxiciteiten is hoger wanneer de AUC hoger dan 1650 mg*uur/L was vergeleken met een AUC onder de 1350 mg*uur/L (OR 4,52 met 95%-BI 1,32-15,53 en P = 0,016; gecorrigeerde OR 8,25 met 95%-BI 1,88-36,13 en P = 0,005).

Er is geen relatie gevonden tussen treosulfanblootstelling en engraftment of acute GvHD.

Dit is het grootste pediatrische cohort, waarin de relatie tussen treosulfanblootstelling en vroege toxiciteit en klinische uitkomsten is onderzocht in patiënten die een HSCT hebben ondergaan. Onze resultaten geven aan dat er grote interindividuele variabiliteit is in treosulfanblootstelling en dat de klaring in hele jonge kinderen lager is. Verder bleek dat een hoge blootstelling aan treosulfan geassocieerd is met een verhoogde kans op mucositis en huidtoxiciteit. Daarnaast blijkt ook het risico op het ontwikkelen van meerdere toxiciteiten tegelijkertijd verhoogd bij een hogere blootstelling.

De gevonden gemiddelde AUC op dag 1 van 1561 mg*uur/L komt overeen met de waarden zoals deze gevonden zijn in andere studies met kleine groepen patiënten [14,16]. Wij vonden een hogere AUC bij kinderen onder de één jaar. Een mogelijke verklaring hiervoor kan de ontwikkeling van de renale functie bij kinderen zijn: de glomerulaire filtratiesnelheid stijgt snel in de eerste twee weken na de geboorte, maar bereikt pas volwassen waarden na 8-12 maanden [22]. Omdat treosulfan ongeveer 25% onveranderd in de urine wordt uitgescheiden kan dit de lagere klaring in deze jonge kinderen verklaren [23].

Een belangrijke beperking van de studie was de zeer heterogene populatie. Ons cohort bestond uit kinderen met een groot aantal verschillende aandoeningen. De resultaten zouden mogelijk verstoord kunnen zijn door de ernst van de onderliggende aandoening. In vervolgstudies zullen we patiënten includeren met meer homogene ziektegroepen. Ook zullen langetermijnuitkomsten, zoals progressievrije overleving en late toxiciteit in relatie tot de blootstelling aan treosulfan bestudeerd worden.

Concluderend hebben we aangetoond dat er grote interindividuele variabiliteit is in treosulfanblootstelling en dat een hoge AUC geassocieerd is met een verhoogd risico op mucosale en huidtoxiciteit. Toekomstig onderzoek moet uitwijzen of treosulfanblootstelling ook geassocieerd is met langetermijnuitkomsten en of TDM kan bijdragen aan het optimaliseren van de individuele uitkomsten.