Geen effect SSRI of SNRI op prevalentie van hyponatriëmie tijdens de zwangerschap: een retrospectief cohortstudie

Hyponatriëmie is een tekort aan serumnatrium en wordt gecategoriseerd als een milde (125-134 mmol/L) of ernstige vorm (< 125 mmol/L). Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen een hypotone, normotone of hypertone hyponatriëmie, afhankelijk van de vullingsstatus en de glycemische status van de patiënt [1]. Hyponatriëmie zorgt vooral voor neurologische symptomen zoals verwardheid, misselijkheid en in ernstige gevallen convulsies en coma [2]. De meest voorkomende oorzaken van hyponatriëmie zijn hart-, lever- en nierproblemen, medicatiegebruik, verandering in de secretie van het antidiuretisch hormoon en overconsumptie van water [3]. Zwangerschap zorgt voor een hypervolemische staat. Aan het einde van de zwangerschap kan tot 6,5 L vocht worden vastgehouden gecombineerd met actieve natrium- en kaliumretentie [4]. De referentiewaarde voor het natriumgehalte tijdens de zwangerschap neemt af van 135-145 mmol/L naar 130-140 mmol/L, als gevolg van extra vocht [4]. Hyponatriëmie kan negatieve effecten hebben voor moeder en kind, zoals maternale convulsies die tijdens de bevalling fataal kunnen zijn [1,4]. Een natriumgehalte < 130 mmol/L in het neonatale bloed kan leiden tot geelzucht, acute respiratory distress syndrome (ARDS) en convulsies [1,4,5]. Bij zwangere vrouwen zijn de volgende risicofactoren beschreven voor het ontstaan van hyponatriëmie:

• een positieve vochtbalans van meer dan 1500 mL;
• insuline/glucose-infusie;
• geneesmiddelengebruik zoals antidepressiva, diuretica, anti-epileptica, antipsychotica, dihydropyridines en protonpompremmers [2,4].

De antidepressiva die horen tot de groep selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) en serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s) kunnen hyponatriëmie veroorzaken. Eén van de vermoedelijke mechanismen van SSRI-geassocieerde hyponatriëmie is het syndroom van inappropiate antidiuretic hormone secretion (SIADH) [6]. Daarnaast grijpen SSRI’s en SNRI’s aan op het alfa-adrenerge systeem waardoor mogelijk polydipsie met als gevolg een hyponatriëmie kan ontstaan [7,8].

SSRI’s en SNRI’s worden relatief veel gebruikt tijdens de zwangerschap. De prevalentie van antidepressivagebruik tijdens de zwangerschap is in Europa 1,6% en in de Verenigde Staten 5,5% [9]. In Nederland gebruikte in 2006 circa 2% een SSRI of SNRI gedurende de gehele zwangerschap [10]. Er is geen onderzoek gedaan naar de verhoogde kans op hyponatriëmie door SSRI- of SNRI-gebruik tijdens de zwangerschap. Vanwege de mogelijke (fatale) effecten van een hyponatriëmie bij moeder en kind is het belangrijk om de prevalentie van hyponatriëmie bij SSRI- en SNRI-gebruik tijdens de zwangerschap te onderzoeken.

Het betreft een exploratieve retrospectieve cohortstudie waarbij patiëntdossieronderzoek is gedaan naar de frequentie van hyponatriëmie bij vrouwen die een SSRI of SNRI gebruikten tijdens de zwangerschap (indexgroep) versus een controlegroep van vrouwen die geen SSRI of SNRI gebruikten tijdens de zwangerschap.

Het onderzoek is uitgevoerd in Isala Zwolle en Maxima Medisch Centrum (MMC) Veldhoven. De gebruikte data van Isala zijn vanaf 01-11-2018 tot 01-11-2021 en van MMC vanaf 01-11-2017 tot 01-01-2022. Het betreft een niet-WMO-plichtig databaseonderzoek, waarvoor de lokale Medisch-Ethische Toetsingscommissie (METC) goedkeuring heeft gegeven (20211130). De data is met behulp van CTcue uit het elektronisch patiëntendossier (HiX) geëxtraheerd. CTcue is ontwikkeld om eenvoudig patiëntengegevens geanonimiseerd te extraheren uit patiëntendossiers. Op deze manier kan gestructureerd data worden verzameld. Er werd gebruikgemaakt van de zwangerschapskaart voor de selectie van zwangeren en de selectie op geneesmiddelgebruik is uitgevoerd aan de hand van Anatomische Therapeutische Chemische (ATC)-codes.

De indexgroep bestond uit zwangere vrouwen tussen 18-45 jaar met eenlingzwangerschappen die tijdens hun zwangerschap een SSRI (N06ABxx) of SNRI (N06AX16 en N06AX21) hebben gebruikt en zijn bevallen in Isala of in MMC, en waarvan ten minste één serumnatriumspiegel bekend was. De controlegroep bestond uit zwangere vrouwen uit dezelfde leeftijdscategorie die tijdens hun eenlingzwangerschap anxiolytica, hypnotica of sedativa gebruikten (N05BAxx). Patiënten werden geëxcludeerd indien ze aandoeningen hadden die effect hebben op het serumnatrium: hartfalen, nefrotisch syndroom, levercirrose of een niet gecorrigeerde hypothyroïdie.

De primaire uitkomstmaat is de prevalentie van hyponatriëmie (< 130 mmol/L) bij zwangere vrouwen die gedurende de gehele zwangerschap een SSRI of een SNRI gebruikten. De secundaire uitkomstmaten zijn het geboortegewicht, de Apgar-score, het optreden van ARDS en convulsies.

Gedrag, gewoontes en het gebruik van bepaalde geneesmiddelen kunnen effect hebben op de natriumhuishouding of de zwangerschapsuitkomst. Het gebruik van diuretica, anti-epileptica, antipsychotica, dihydropyridines, protonpompremmers en informatie over roken, alcohol- en drugsgebruik tijdens de zwangerschap zijn meegenomen als mogelijke confounders [4].

Afhankelijk van de soort variabele zijn verschillen tussen de indexgroep en controlegroep met non-parametrische toetsen (chi-kwadraattoets, de Fisher-exacttoets en met de Wilcoxon-rangsomtoets) getoetst. De statistische analyse is uitgevoerd met Rstudio versie 1.3.1093 en Gtsummary package [11].

In de periode van 01-11-2017 t/m 01-01-2022 werd bij 154 zwangere vrouwen met SSRI- of SNRI-gebruik het serumnatrium minimaal één keer bepaald (indexgroep). In dezelfde periode werden 448 zwangere vrouwen gezien met hypnotica-, sedativa- of anxiolyticagebruik bij wie de natriumspiegel minimaal één keer is bepaald (controlegroep) (figuur 1). In tabel 1 zijn de karakteristieken van de indexgroep en de controlegroep weergegeven.

Bij de 154 zwangeren die een SSRI of SNRI gebruikten waarbij minimaal één serumnatrium is bepaald, zien we geen hyponatriëmie. Bij de 448 zwangeren in de controlegroep werd tijdens de zwangerschap 486 keer natrium bepaald, waarbij één keer een hyponatriëmie werd gezien.

In tabel 2 worden de uitkomsten op het geboortegewicht, de start van de neonaat na de geboorte (Apgar), het optreden van ARDS en convulsies weergegeven. Alleen de Apgar-score bij 10 minuten is significant verschillend tussen beide groepen. Gezien het lage aantal events (hyponatriëmie) in de indexgroep en controlegroep was het niet mogelijk om een multivariate analyse met effectmodificatoren uit te voeren.

Tijdens de zwangerschap daalt het natriumgehalte in het bloed, als gevolg van de fysiologische hypervolemische staat. Het is daarnaast bekend dat SSRI’s en SNRI’s een daling in het natriumgehalte kunnen veroorzaken [7]. De hypothese van dit onderzoek was dat de combinatie van zwangerschap met SSRI- of SNRI-gebruik zou zorgen voor een grotere kans op een hyponatriëmie. Deze hypothese is echter niet bevestigd doordat er geen hyponatriëmie voorkwam in de indexgroep en één case (0,22%) is gevonden in de controlegroep.

Opzichzelfstaand is hyponatriëmie een zeldzame bijwerking van SSRI’s en SNRI’s. Hierdoor is in de literatuur over dit specifieke onderwerp weinig informatie beschikbaar [12]. In de review van De Picker en collega’s is een prevalentie van hyponatriëmie gevonden voor SSRI’s variërend van 0,06% en 2,6% en voor SNRI’s van 0,08-4% [12]. De prevalentie van hyponatriëmie tijdens de zwangerschap is niet onderzocht en is waarschijnlijk een ondergerapporteerde complicatie tijdens de zwangerschap [4].

Onze bevindingen passen bij de prevalenties benoemd in het onderzoek van De Picker en collega’s [12]. De geïncludeerde indexgroep is mogelijk te klein om een event te detecteren van deze zeldzame bijwerking. Om de indexgroep te vergroten hebben we patiënten geïncludeerd van twee vergelijkbare ziekenhuizen. Toch zijn er minder patiënten geïncludeerd dan verwacht. Dit komt doordat de natriumspiegels niet routinematig worden bepaald bij vrouwen die een SSRI of SNRI gebruiken tijdens de zwangerschap. Dit kan dus een onderschatting geven van de prevalentie van hyponatriëmie. De vraag is of deze onderschatting klinisch relevant is. De mogelijk gemiste events zijn het meest waarschijnlijk een asymptomatische hyponatriëmie, omdat er geen reden was om bloedonderzoek uit te voeren door de hoofdbehandelaar.

Een sterk punt van dit onderzoek is dat de selectie is gedaan met behulp van het computerprogramma CTcue. De gegevensextractie uit de patiëntendossiers werd hiermee op systematische wijze uitgevoerd met behulp van een computerprogramma. Dit verminderde de kans op selectiebias door de onderzoeker [13].

Een limitatie van de studie is dat de controlegroep bestond uit patiënten die tijdens de zwangerschap hypnotica of kalmerende middelen hadden gebruikt. Hoewel deze middelen volgens de literatuur geen hyponatriëmie als bijwerking hebben, kunnen ze toch een invloed hebben op de secundaire uitkomsten van deze studie (effecten op neonaat) [14]. De gevonden verschillen in de secundaire uitkomsten bij de neonaat zijn niet klinisch relevant.

De hypothese was dat de combinatie van zwangerschap en SSRI- of SNRI-gebruik zou zorgen voor een grotere kans op een hyponatriëmie. Door weinig cases in de indexgroep en de controlegroep kan geen uitspraak worden gedaan over de prevalentie van hyponatriëmie bij SSRI- of SNRI-gebruik tijdens de zwangerschap. De indexgroep in deze studie is geselecteerd op minimaal één keer een natriumbepaling tijdens de zwangerschap. Natrium wordt niet routinematig bepaald bij SSRI- of SNRI-gebruik tijdens de zwangerschap. Het is onduidelijk of de resultaten van toepassing zijn op de hele groep zwangeren die een SSRI of SNRI gebruiken tijdens de zwangerschap, waardoor enige voorzichtigheid is gewenst bij de interpretatie van de resultaten.