Flucloxacilline bij verminderde nierfunctie en hypoalbuminemie: therapeutic drug monitoring noodzakelijk?

Bij hypoalbuminemie is de albumineconcentratie in het bloed verlaagd. In gezonde toestand is de albumineconcentratie 35-50 g/L [1]. Bij een albuminegehalte onder 25 g/L wordt gesproken van ernstige hypoalbuminemie [2]. Hypoalbuminemie kan ontstaan door verminderde productie, door toegenomen distributie vanuit het vaatbed naar de weefsels of door een verhoogd verlies [3]. Bij kritiek zieke patiënten, zoals patiënten met brandwonden of ernstige infecties, wordt voor hypoalbuminemie een incidentie van 40-50% beschreven [4].

Hypoalbuminemie kan de kinetiek van geneesmiddelen beïnvloeden. Dit speelt voornamelijk bij geneesmiddelen die in sterke mate eiwitgebonden zijn en bij hydrofiele geneesmiddelen [3, 5-7]. Het verdelingsvolume stijgt bij hypoalbuminemie en hierdoor stijgt de klaring door de nieren en de lever. Terwijl de vrije concentratie gelijk blijft, daalt de totale concentratie en neemt de vrije fractie toe. Als echter de klaring verzadigbaar is, bijvoorbeeld door een beperkte enzymcapaciteit of een verstoorde nierfunctie, zal de vrije concentratie toenemen terwijl de totale concentratie gelijk kan blijven, kan dalen of kan stijgen. Door de verhoogde vrije concentratie kan toxiciteit eerder optreden.

Eén van de geneesmiddelen waarbij dit een rol speelt is flucloxacilline. De plasma-eiwitbinding van flucloxacilline onder normale condities is 95% [8]. In geval van accumulatie is het risico op neurologische bijwerkingen, waaronder convulsies, verhoogd [8].

Op dit moment wordt therapeutic drug monitoring (TDM) voornamelijk toegepast bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische marge en geneesmiddelen waarbij overdosering ernstige toxiciteit kan veroorzaken [9]. In de literatuur is beschreven dat TDM ook toegepast zou kunnen worden bij de bepaling van de totale en de vrije concentratie van β-lactamantibiotica bij brandwondenpatiënten [10] en andere kritiek zieke patiënten [9-13]. De kinetiek bij deze patiënten is zeer complex door fysiologische veranderingen zoals hypoalbuminemie en veranderde renale klaring, of door gebruik van nierfunctievervangende therapie [9-13]. Overdosering van β-lactamantibiotica, waaronder flucloxacilline, is geassocieerd met neurologische bijwerkingen [14, 15]. Daarentegen leidt onderdosering van antibiotica tot een ineffectieve behandeling van de infectie, wat kan resulteren in resistentie [16]. Met behulp van TDM kan de individuele kinetiek van de patiënt in kaart worden gebracht, zodat onder- of overbehandeling van de patiënt voorkomen wordt [9-13].

Deze casus beschrijft het nut van TDM van de totale en de vrije concentratie van flucloxacilline bij verminderde nierfunctie en hypoalbuminemie.

Recent werd in ons ziekenhuis een man opgenomen (dag 0) met brandwonden verspreid over het gehele lichaam. Het totaal verbrande lichaamsoppervlak was 30%. De man is na de verbranding een tijd lang in aanraking geweest met vuil water. De patiënt kreeg intraveneus vocht toegediend conform de geldende richtlijnen voor brandwondenpatiënten. Hij ontwikkelde fors perifeer oedeem door een verhoogde capillaire permeabiliteit als gevolg van de brandwonden. Dit zorgde, in combinatie met verlies van eiwitrijk vocht uit de brandwonden, voor een hypoalbuminemie. Albumine werd vanaf 12 uur na het ongeval tot aan klinische stabilisatie van de patiënt gesuppleerd op geleide van een streefwaarde van 25 g/L.

De patiënt werd in totaal driemaal geopereerd aan zijn brandwonden. Na de eerste operatie op dag 13 ontstond een acute nierinsufficiëntie als gevolg van diepe hypotensie. Het beloop werd gecompliceerd door een bacteriëmie met Staphylococcus aureus, waarvoor flucloxacilline werd gegeven. Gezien de aanwezigheid van een pacemaker werd de infectie behandeld als een endocarditis. Flucloxacilline is, zowel lokaal als landelijk, de eerste keus bij een endocarditis door Staphylococcus aureus in aanwezigheid van kunstmateriaal [17]. De gekweekte bacteriën werden door de afdeling medische microbiologie gekarakteriseerd als gevoelig voor flucloxacilline. Hierdoor is de exacte minimum inhibitory concentration niet van invloed geweest op het verdere beleid.

In de wondkweken waren ook verschillende waterbacteriën aanwezig, waarvoor de patiënt werd behandeld met diverse antibiotica (tabel 1). Onder de antibiotische behandeling bleven de follow-up-bloedkweken negatief tot aan ontslag.

Figuur 1 geeft een grafisch overzicht van de laboratoriumwaarden gedurende het ziekenhuisverblijf. Op dag 9 werd gestart met 12 g/dag flucloxacilline, de berekende klaring op basis van 24-uursurine was op dat moment 122 mL/min. Na de operatie op dag 13 verslechterde de nierfunctie snel, waarop de dosering flucloxacilline werd verlaagd naar 9 g/dag om neurologische problemen te vermijden. Twee dagen later werd de dosering op basis van de nierfunctie verder gereduceerd naar 6 g/dag. Om het effect van de verminderde nierfunctie en hypoalbuminemie in te schatten werden op dag 19 de totale en de vrije concentratie van flucloxacilline bepaald met een gevalideerde methode met hogedrukvloeistofchromatografie gekoppeld aan tweevoudige massaspectrometrie (LC-MS/MS). De totale concentratie werd bepaald door het monster te onteiwitten en daarna te analyseren. Voor de vrije concentratie werd het monster eerst geültrafiltreerd, waarna de eiwitgebonden fractie op het filter achterbleef en de vrije fractie zich in het ultrafiltraat bevond. De totale concentratie bleek 110 mg/L te zijn (referentie 50-100 mg/L) en de vrije concentratie 16,2 mg/L (referentie 2,5-5 mg/L uitgaande van een eiwitbinding van 95% [18]). De verschillende spiegelbepalingen zijn, samen met de berekende renale klaring, weergegeven in figuur 2. Aangezien de vrije concentratie boven het therapeutisch venster lag is op dag 21 de dosering verlaagd naar 4 g/dag. Op dag 26 werden opnieuw de totale en de vrije concentratie bepaald. Deze bleken nu respectievelijk 71 mg/L en 8 mg/L te zijn. Daarop is besloten de dosis opnieuw te verlagen; op dag 28 is deze aangepast naar 3 g/dag. Op dag 33 waren de totale en de vrije concentratie van flucloxacilline respectievelijk 37 mg/L en 4,8 mg/L. Bij een gestabiliseerde nierfunctie werd de dosering van 3 g/dag gehandhaafd tot aan dag 46. De patiënt heeft daarna het ziekenhuis verlaten en is gestart met het revalidatieproces.

Het albuminegehalte is van belang voor de kinetiek van geneesmiddelen met een hoge eiwitbinding, zoals bepaalde antibiotica. Deze casus geeft duidelijk weer hoe complex de kinetiek is bij kritiek zieke patiënten. Bij deze patiënt was sprake van hypoalbuminemie, verminderde renale klaring en continue toediening van flucloxacilline. Hierdoor kon accumulatie optreden van de vrije concentratie met als gevolg een verhoogd risico op bijwerkingen. Hoge intraveneuze doses flucloxacilline bij patiënten met een verminderde nierfunctie kunnen leiden tot neurologische bijwerkingen, waaronder convulsies [19]. Om dergelijke bijwerkingen te voorkomen is het doseerschema van flucloxacilline op geleide van de vrije concentratie aangepast. De patiënt heeft geen nadelige bijwerkingen ervaren en de infectie werd adequaat behandeld.

Deze casus illustreert de toegevoegde waarde van TDM, waaronder het meten van de vrije concentratie geneesmiddel, bij kritiek zieke patiënten met een veranderde farmacokinetiek en -dynamiek. Op deze manier kan de behandeling individueel ingesteld worden met meer kans op succes en minder kans op schadelijke effecten.

Het is van belang om bij het doseren van geneesmiddelen rekening te houden met de toestand van de patiënt. Door de veranderde toestand van kritiek zieke patiënten is de geneesmiddelkinetiek en -dynamiek vaak niet vergelijkbaar met hetgeen vermeld is in de registratietekst. De geneesmiddelverdeling bij patiënten met verminderde nierfunctie en hypoalbuminemie is niet voorspelbaar. Er lijkt hierbij een belangrijke rol weggelegd voor TDM van de totale en de vrije concentratie. Middels TDM kan de kinetiek beter in kaart worden gebracht en kan de behandeling geïndividualiseerd en geoptimaliseerd worden.