Farmacokinetiek en tolerantie van eenmaal daagse verneveling van de dubbele dosis tobramycine bij cystische fibrose: vergelijking tussen PARI-LC Plus- en AKITA-vernevelaar

Pulmonale complicaties zijn verantwoordelijk voor de meeste morbiditeit en vrijwel alle mortaliteit bij patiënten met cystische fibrose (CF). Bijna 80% van de volwassen CF-patiënten heeft een chronische Pseudomonas aeruginosa (Pa)-infectie waarvoor onderhoudsbehandeling met inhalatieantibiotica noodzakelijk is [1,2]. Tobramycine is hiervoor het meest gebruikte antibioticum. De kleine perifere luchtwegen spelen de belangrijkste rol in de pathofysiologie, maar door obstructies en slijmophoping zijn deze moeilijk te bereiken met de standaard PARI-LC Plus-vernevelaar (PARI GmbH, Starnberg, Duitsland) [3]. Door gecontroleerde inhalatietherapie met de AKITA-vernevelaar (Activaero, München, Duitsland), waarbij de aerosolafgifte afgestemd is op het individuele ademhalingspatroon van de patiënt, kan een longdepositie van circa 70% worden bereikt ten opzichte van 10-15% met standaard verneveltherapie [4-6]. Bovendien worden daarbij de kleine luchtwegen mogelijk beter behandeld door een hogere perifere depositie [7;8].

De huidige therapie bij Pa-infectie bestaat uit tweemaal daagse inhalatie van 300 mg tobramycine met de PARI-LC Plus-vernevelaar. Het is echter bekend dat de effectiviteit van tobramycine concentratie-afhankelijk is en dat tobramycine een post-antibiotisch effect heeft [9]. Door het concentratie-afhankelijke werkingsmechanisme is het aannemelijk dat een eenmaal daagse inhalatie van de dubbele dosis tot een beter antibacterieel effect zal leiden. Een recente studie waarin met behulp van CT-scans van CF-patiënten de tobramycine-longdepositie is gesimuleerd (computational fluid dynamic) na een- en tweemaal daagse inhalatie, laat inderdaad zien dat er hogere concentraties in de luchtwegen worden bereikt met eenmaal daagse verneveling, waarbij de AKITA twee keer zo efficiënt was als de PARI-LC Plus [10]. Bovendien suggereren de auteurs van deze studie dat bij patiënten die geïnfecteerd zijn met zeer resistente Pa-stammen een eenmaal daagse verneveling van een hoge dosis tobramycine het enige behandelschema is waarmee voldoende hoge concentraties worden bereikt voor een bacteriedodend effect. Inhalatie van de volledige dagdosering in één inhalatie leidt daarom mogelijk tot betere uitkomsten en minder resistentie. Aangezien hoge tobramycinedalspiegels geassocieerd zijn met nefro- en ototoxiciteit, resulteert eenmaal daagse inhalatie mogelijk ook in minder bijwerkingen. Voor intraveneuze toediening is reeds aangetoond dat eenmaal daagse toediening net zo effectief is als driemaal daagse toediening, maar tot minder toxiciteit leidt [11;12]. Doelgerichte behandeling van de kleine luchtwegen met de AKITA zou hierbij verder verbeterd kunnen worden, doordat er een hogere fractie tobramycine in de longen wordt afgeleverd. Tenslotte is het bekend dat de therapietrouw van verneveltherapie laag is bij CF-patiënten door de hoge behandellast [13;14]. Het is aannemelijk dat met eenmaal daagse verneveling de therapietrouw wordt verhoogd, wat kan bijdragen aan betere behandeluitkomsten.

Het doel van deze pilotstudie was het meten van de farmacokinetiek en verdraagbaarheid van eenmaal daagse verneveling van de dubbele aanbevolen dosis tobramycine met zowel de AKITA- als de PARI-LC Plus-vernevelaar bij patiënten met CF.

Een gerandomiseerde, ongeblindeerde, gekruiste pilotstudie werd uitgevoerd in het CF-centrum van het HagaZiekenhuis in Den Haag. Inclusiecriteria waren leeftijd ≥ 18 jaar, chronische Pa-infectie en een bevestigde CF-diagnose (genetische analyse). Exclusiecriteria waren acute pulmonale exacerbatie, intraveneuze tobramycinetherapie, overgevoeligheid voor aminoglycosiden, verminderde nierfunctie (eGFR < 60 ml/min), gebruik van lisdiuretica, zwangerschap en het geven van borstvoeding. Chronische tobramycineinhalatietherapie werd ten minste drie dagen voor het eerste studiebezoek gestopt (wash out). De METC Zuidwest Holland heeft toestemming voor deze studie verleend en toestemming werd voorafgaand aan deelname verkregen van alle patiënten.

De farmacokinetiek en verdraagbaarheid van geïnhaleerd tobramycine (Bramitob, Chiesi Pharmaceuticals B.V., Rijswijk, Nederland) werd bepaald bij tien volwassen CF-patiënten na eenmalige verneveling van de dubbele aanbevolen dosis met de AKITA en met de PARI-LC Plus. Hierbij werd 300 mg (2 x 150 mg) met de AKITA vergeleken met 600 mg (2 x 300 mg) met de PARI-LC Plus. De doseringen waren gebaseerd op een in vivo-studie waarbij een vergelijkbare dosis in de longen werd voorspeld na toediening van 150 mg met de AKITA en 300 mg met de PARI-LC Plus [15]. De studie bestond uit twee separate studiebezoeken, waarbij er de eerste keer met de AKITA werd verneveld en de tweede keer met de PARI-LC Plus, of andersom. Tussen de bezoeken zat minimaal een week (wash out). Voorafgaand (t = 0) en 30, 60 en 90 minuten na de inhalatie zijn er bloedmonsters (dried blood spots; DBS) afgenomen door middel van een vingerprik voor tobramycine-analyse. Patiënten hebben thuis 3 en 24 uur na de inhalatie zelf twee additionele spots afgenomen. Met behulp van een gevalideerde tobramycine DBS-analysemethode (HPLC-MS/MS) zijn de spots geanalyseerd. Met behulp van een CF-populatiemodel in MW-Pharm zijn vervolgens farmacokinetische parameters berekend voor iedere patiënt. Voorafgaand aan de inhalaties en bloedafnames zijn de patiënten getraind in het correcte gebruik van de vernevelaar en juiste wijze van DBS-monsterafname.

Voorafgaand aan beide inhalaties werd de nierfunctie (eGFR) en longfunctie (FEV1, FVC en FEF25-75) gemeten. De longfunctie werd 15 minuten na inhalatie herhaald om eventueel opgetreden bronchospasme vast te stellen. Er was sprake van klinisch relevant bronchospasme bij een reductie van ≥ 20% van het uitgeblazen volume tijdens de eerste seconde (FEV1) ten opzichte van de beginwaarde [16;17]. Bijwerkingen werden gemonitord tijdens de studiebezoeken en aan patiënten werd gevraagd een vragenlijst in te vullen over de verdraagbaarheid van de inhalaties en de tevredenheid over de studievernevelaars. Tenslotte werd de verneveltijd per inhalatiesessie gemeten.

Tien volwassen patiënten met CF zijn geïncludeerd. Er waren geen statistisch significante verschillen bij start in nier- of longfunctie tussen beide studiebezoeken. De individuele farmacokinetische parameters en serumconcentratie-tijdcurves zijn weergegeven in, respectievelijk, tabel 1 en figuur 1. Er werden geen statistisch significante verschillen in farmacokinetiek tussen de twee vernevelaars gevonden. Een lagere variabiliteit in serumconcentratie werd gezien voor de AKITA. De tobramycinedalspiegel lag bij elke patiënt en voor beide vernevelaars ruim onder de toxische limiet van 0,5 mg/L.

De gemiddelde verneveltijd was significant korter voor de AKITA (19,2 ± 7,5 min) ten opzichte van de PARI-LC Plus (29,5 ± 4,9 min). Er werden geen klinisch relevante dalingen in FEV1 gemeten en er zijn geen ernstige bijwerkingen opgetreden. Over het algemeen werden beide inhalaties goed verdragen, alhoewel patiënten meer bijwerkingen en klachten rapporteerden bij het gebruik van de PARI-LC Plus, met name “vieze smaak”. Uit resultaten van de vragenlijst met betrekking tot tevredenheid over de studievernevelaars bleek dat de meeste patiënten positiever waren over de AKITA dan over de PARI-LC Plus en dat zij eenmaal daagse boven tweemaal daagse verneveling prefereerden.

Dit is de eerste studie die de farmacokinetiek en verdraagbaarheid van eenmaal daagse verneveling van de dubbele aanbevolen dosis tobramycine met de AKITA (300 mg) en PARI-LC Plus (600 mg) heeft onderzocht bij patiënten met CF. Het belangrijkste resultaat is dat er een vergelijkbare farmacokinetiek werd gemeten tussen beide vernevelaars, zonder het ontstaan van toxische spiegels. Inhalatie met beide vernevelaars werd bovendien goed verdragen en de meeste patiënten gaven de voorkeur aan een langer durende inhalatie één keer op een dag ten opzichte van twee keer een korter durende inhalatie. Bij vergelijking van de resultaten van deze studie met farmacokinetische data uit de literatuur betreffende tweemaal daagse verneveling, bleek de topspiegel na eenmaal daagse inhalatie in onze populatie circa drie keer hoger te zijn [16-19].

Met de AKITA werd er een kortere verneveltijd, minder bijwerkingen en een hogere mate van gebruiksgemak bereikt ten opzichte van de PARI-LC Plus. Het is belangrijk om deze resultaten in perspectief te plaatsen gezien de kleine onderzoeksgroep (n = 10). Patiënten waren meer tevreden over de AKITA, echter, 90% van de patiënten prefereerde hun eigen inhalator boven één van de studievernevelaars. Een kortere verneveltijd met de eigen (droogpoeder)inhalator is hier de meest logische verklaring voor. Met de AKITA wordt echter een hogere perifere longdepositie bereikt, terwijl dit minder goed beschreven is voor andere vernevelaars en droogpoederinhalatoren [20].

Concluderend kan gesteld worden dat een eenmaal daagse verneveling van de dubbele aanbevolen dosis tobramycine veilig is en goed verdragen wordt door CF-patiënten. Eenmaal daagse inhalatietherapie kan mogelijk bijdragen aan een hogere therapietrouw en betere behandeluitkomsten. Hierbij heeft verneveling met de AKITA de voorkeur boven verneveling met de PARI-LC Plus wat betreft gebruiksgemak, efficiëntie en behandeling van de kleine luchtwegen. Aanvullend klinisch onderzoek moet uitgevoerd worden om te onderzoeken of eenmaal daagse verneveling inderdaad effectiever is en of chronische toepassing van dit behandelschema veilig is.