Effect van beslissingsondersteuning op het verminderen van interacterende medicatiecombinaties op de intensive care

Intensive care (IC)-patiënten hebben een verhoogd risico op bijwerkingen gerelateerd aan medicatie-interacties (MIA’s). Dit verhoogde risico is gerelateerd aan onder andere frequent gebruik van meerdere geneesmiddelen, snelle wisselingen in het farmacotherapeutisch beleid en veranderde farmacokinetiek- en dynamiek van geneesmiddelen door bijvoorbeeld orgaanfalen [1-7].

Medicatiebewakingssystemen (MBS) kunnen artsen ondersteunen bij het veilig voorschrijven van geneesmiddelen. Deze systemen genereren meldingen die de artsen waarschuwen voor – potentieel – risicovolle situaties zoals medicatie-interacties [8,9]. De afgelopen jaren is er echter ook steeds meer aandacht voor de negatieve gevolgen van MBS. Deze systemen waarschuwen de voorschrijvende artsen zó vaak, dat de vele meldingen worden genegeerd en overschreven. Dit wordt signaalmoeheid genoemd [10-18]. Een systeem, dat het voorschrijven van geneesmiddelen in ziekenhuizen veiliger zou moeten maken, werkt daardoor suboptimaal [8,10].

In april 2012 is op de IC van het Amsterdam UMC locatie AMC een MBS geïntroduceerd, de zogenaamde medicatie-interactiemodule (MiM).

Het doel van dit onderzoek was om het effect van MiM op het aantal potentiele medicatie-interacties (pMIA’s) te evalueren. Daarnaast is gekeken naar de acceptatie van de interactiemeldingen door IC-artsen en monitoringsacties naar aanleiding van deze meldingen.

Patiënten opgenomen op de IC van het Amsterdam UMC locatie AMC in de periode 12 april 2011 t/m 12 april 2013, met een opnameduur ≥ 24 uur en toediening van tenminste één geneesmiddel, zijn geïncludeerd.

In deze periode waren 44 IC-bedden operationeel en werd er gebruikt gemaakt van het Patiënt Data Management Systeem (PDMS) Metavision van iMDsoft. Dit PDMS was uitgerust met een elektronisch voorschrijfsysteem, maar tot april 2012 zonder geautomatiseerde beslissingsondersteuning voor medicatie.

Op 12 april 2012 werd MiM geïmplementeerd, een MBS dat als een add on-module compatibel is met Metavision [6,19]. De MIA-meldingen in de MiM waren gebaseerd op de informatie van de G-Standaard. De G-Standaard maakt onderscheid in zes niveaus van ernst voor pMIA’s: van A (potentieel milde klinische gevolgen) tot F (potentieel lethaal). Bij de implementatie van MiM is gekozen om alleen meldingen met ernstniveau D (ernstig), E (levensbedreigend) of F te tonen. De IC-artsen konden de meldingen accepteren (interacterende order annuleren) of overschrijven (interacterende order alsnog voorschrijven). Bij het overschrijven kon de arts optioneel motivatieteksten invoegen. Elke melding was voorzien van informatie over het type interactie, advies voor afhandeling en ernstniveau.

Om de implementatie van MiM te kunnen evalueren zijn diverse gegevens uit MiM en Metavision geëxtraheerd (appendix A; beschikbaar als PDF onderaan dit artikel, sectie Downloads). Dit waren gegevens over medicatietoedieningen, laboratoriumbepalingen, ECG-aanvragen en interactiemeldingen. Demografische gegevens en informatie over de ernst van ziekte zijn verzameld vanuit de Nederlandse Intensive Care Evaluatie-database [20].

De primaire uitkomstmaat was het aantal D, E en F pMIA’s per 100 medicatietoedieningen. De secundaire uitkomstmaten waren:

• proportie overschreven D, E, en F pMIA-meldingen;

• proportie monitoringacties naar aanleiding van (vitamine K-antagonist-, QTc- en nefrotoxische) pMIA-meldingen;

• aantal en type motivatieteksten bij de overschreven pMIA-meldingen.

Een pMIA is gedefinieerd als het toedienen van een combinatie van twee potentieel interacterende geneesmiddelen wat tot een daadwerkelijke interactie zou kunnen leiden [6]. pMIA’s en overschreven meldingen zijn ingedeeld naar type en ernst conform de G-Standaard. De indeling van monitoringacties is uitgevoerd conform Uijtendaal et al. [6].

Voor het beschrijven van de onderzoekspopulatie voor en na de implementatie van MIM, is gebruik gemaakt van passende beschrijvende statistiek: de Mann-Whitneytoets of chi-kwadraattoets. Voor het bepalen van een normale of niet-normale verdeling is gebruik gemaakt van de Kolmogorov-Smirnovtoets. Om het effect van MiM op het aantal D-, E- en F-niveau pMIA’s (DEF-pMIA’s) per 100 medicatietoedieningen te evalueren, voerden we een interrupted time series (ITS)-analyse uit [21]. De periode voor en na de start van de MiM-implementatie in april 2012 is daarbij onderzocht. We toetsten het verschil in trend op statistische significantie met een gegeneraliseerd lineair model met negatieve binomiale linkfunctie. De onafhankelijke variabelen tijd (continu), interventie (0/1) en periode na de interventie (0,14 t/m 27) werden hiervoor in het ITS-model meegenomen. Daarbij zijn de volgende demografische variabelen in het model opgenomen om te corrigeren voor verschillen in de patiëntensamenstelling op de IC (case-mix): leeftijd, acute physiology and chronic health evaluation 4 (APACHE IV)-score, opnameduur, aantal unieke geneesmiddelen (op basis van Anatomisch Therapeutisch Chemisch-code) en aantal unieke medicatietoedieningen (op basis van Generieke Product Kode).

Om 20% reductie in DEF-pMIA’s per 100 medicatietoedieningen aan te kunnen tonen, uitgaande van een incidentie van 0,11 DEF-pMIA’s per 100 medicatietoedieningen (periode voor de implementatie van MiM), waren er 928 patiënten nodig. Deze moesten evenredig verdeeld zijn over de periode voor en na de implementatie van MiM (α = 0,05, β = 0,8, op basis van een negatieve binomiale verdeling) [19].De analyses zijn uitgevoerd met R of IBM SPSS Statistics v24 [22,23].

In totaal zijn er 2711 patiënten geïncludeerd en meegenomen in de analyses (tabel 1). Patiënten in de periode na MiM-implementatie hadden een significant lagere APACHE IV-score op basis van de data van de eerste 24 uur van IC-opname (P = 0,006). De overige patiëntkarakteristieken verschilden niet.

Het finale model laat geen significante trendverandering zien door de implementatie van MiM in het aantal DEF-pMIA’s per 100 medicatietoedieningen (P = 0,098; tabel 2).

In totaal heeft MiM 11.970 pMIA meldingen gegenereerd met ernstniveau D, E of F, waarvan in totaal 97% is overschreven door IC-artsen (tabel 3). Vooral de meldingen die zeer frequent voorkwamen zijn vaak overschreven.

Interacties waarbij het advies is geneesmiddelbloedspiegels te monitoren (94%), risicovermijdende maatregelen te nemen (94%) of kalium te suppleren of een kaliumbesparend diureticum te geven (93%), hebben het laagste overschrijvingspercentage (tabel 4 en appendices B en C; beschikbaar als PDF's onderaan dit artikel, sectie Downloads).

De monitoringsacties naar aanleiding van pMIA-meldingen zijn – als deze daadwerkelijk zijn opgevolgd – grotendeels opgevolgd in de eerste 24 uur na een pMIA-melding (tabel 5.)

Slechts bij 257 pMIA-meldingen (0,02% van totaal aantal DEF-meldingen) hebben de artsen een aanvullende motivatietekst ingevoerd. Uit 65,7% daarvan kon een bewuste keuze voor het overschrijven van een melding afgeleid worden (bijvoorbeeld ‘ECG beoordeeld’ of ‘kalium is adequaat’). Bij 14,8% was geen duidelijke redenatie af te leiden (‘i.o.m. met arts’ of ‘overlegd’) en 19,4% bevatten teksten waaruit irritatie blijkt (‘jajajajaja’ of ‘xxxx’).

De implementatie van MiM op de IC van de locatie van het AMC heeft niet geleid tot een reductie van het aantal DEF-pMIA’s per 100 medicatietoedieningen (P = 0,098). Het uitblijven van effect is mogelijk te verklaren doordat vrijwel alle getoonde MIA-meldingen zijn overschreven (97%). Dit is vergelijkbaar met eerdere studies binnen en buiten de IC-setting [8,13-17].

Het grote aantal overschreven MIA-meldingen zou te maken kunnen hebben met onvoldoende afstemming van de getoonde meldingen op de IC-setting [9,24,25]. Zo wordt op de IC intensief bewaakt, vaak meerdere malen per dag als routine labwaarden gemonitord en liggen de patiënten standaard aan de hartbewaking. pMIA-meldingen die adviseren om deze routine monitoring uit te voeren lijken dus weinig zinvol op de IC. Dit beeld wordt bevestigd door onze resultaten. Daarentegen lijken meldingen waarbij TDM wordt geadviseerd, wat geen routine monitoring is, iets minder vaak te worden overschreven. Verder bleek het overschrijfpercentage van de meldingen niet te verschillen tussen de ernstniveaus van de interactie. Mogelijk is dit te verklaren doordat de huidige pMIA-ernstniveaus meer geënt zijn op de thuissetting en niet op een intensief bewaakte setting.

Het overschrijven van pMIA-meldingen hoeft echter niet te betekenen dat deze meldingen in het geheel niet nuttig waren. Een aanwijzing dat het tot actie aanzet, is terug te zien in de monitoringsacties voor de international normalized ratio (INR) en nierfunctie, die veelal binnen 24 uur na de melding zijn uitgevoerd (figuur 1).

Onze resultaten tonen het belang aan van het evalueren van MBS zoals MiM in de dagelijkse praktijk. Uit onze evaluatie blijkt dat de pMIA-meldingen onvoldoende zijn afgestemd op de IC-setting. Zonder dergelijke afstemming lijkt de beoogde verbetering van medicatieveiligheid niet gehaald te worden. We hebben echter onvoldoende begrip en missen consensus over welke pMIA’s klinisch relevant zijn voor de IC-setting [1,6,7,12,19,26].

Een sterk punt van dit onderzoek is het gebruik van ITS-analyse, welke een krachtig alternatief is voor studies waar randomisatie niet mogelijk is. In ons ITS-model hebben we gecorrigeerd voor onder andere de ernst van de ziekte (APACHE IV-score) die significant verschilde tussen patiënten voor en na de MiM-implementatie. Invloed van confounders waarover we geen data hebben, kan echter niet geheel worden uitgesloten.

Toekomstig onderzoek moet uitwijzen of een MIM speciaal ontwikkeld voor IC-setting tot een effectievere beslissingsondersteuning kan leiden. Dit wordt op dit moment nader onderzocht op 14 Nederlandse IC’s in het kader van de IMproving Pharmacotherapy on intensive care units via computerized cLinIcal decision support and performance Feedback (sIMPLiFy)-studie. In deze multicenterstudie wordt via Delphi-procedures vastgesteld welke MIA’s klinisch relevant zijn voor de IC-setting. Hiervoor zal de expertise van ziekenhuisapothekers met betrekking tot inrichting en implementatie van medicatiebewakingssystemen in het ziekenhuis en expertise van intensivisten worden benut.