Therapeutisch gedoseerde laag-molecuulgewicht heparines bij patiënten met obesitas: doseren op basis van lichaamsgewicht zonder afkapgrens

De behandeling van een veneuze trombo-embolie (VTE) kan bestaan uit therapeutisch gedoseerde laag-molecuulgewicht heparines (LMWH). Mogelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van een VTE zijn onder andere trombofiliefactoren, een gevorderde leeftijd en roken. Ook obesitas (body mass index [BMI] ≥ 30 kg/m²) geeft een verhoogd risico op het ontwikkelen van een VTE [1]. Volgens Stein et al. is het relatief risico op een diep veneuze trombose (DVT) en een longembolie voor patiënten met obesitas respectievelijk 2,50 (95%-betrouwbaarheidsinterval [95%-BI] = 2,49-2,51) en 2,21 (95%-BI = 2,20-2,23) in vergelijking met patiënten zonder obesitas [2]. De oorzaak voor het verhoogde risico komt voornamelijk door chronische inflammatie, verminderde fibrinolyse en klinische factoren als immobiliteit, hartfalen en veneuze stase [3].

De initiële behandeling van een VTE bestaat uit een LMWH gevolgd door een vitamine K-antagonist of direct werkende orale anticoagulantia al dan niet initieel behandeld met een LMWH. Een andere toepassing van LMWH’s is de behandeling van instabiele angina pectoris of een myocardinfarct zonder ST-elevatie [4].

De in Nederland gebruikte LMWH’s zijn nadroparine, dalteparine, enoxaparine en tinzaparine. Door verschillende depolymerisatietechnieken hebben de middelen een verschillend molecuulgewicht, farmacokinetiek en anticoagulerende werking met als gevolg daarvan verschillen in de geregistreerde doseerregimes [5,6]. De toediening is een- of tweemaal daags subcutaan. In tabel 1 is het gemiddelde molecuulgewicht en het doseerschema conform de Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC-tekst) van nadroparine, enoxaparine, tinzaparine en dalteparine weergegeven voor de behandeling van VTE met daarbij een eventuele afkapgrens bij een bepaald aantal eenheden [6-10].

LMWH’s remmen voornamelijk stollingsfactor Xa. Met de bepaling van anti-Xa-activiteit kan men de plasmaconcentratie monitoren. Vier uur na toediening is de topspiegel meetbaar. De streefwaarden van de individuele LMWH’s worden weergegeven in tabel 1 [5]. Aan de hand van de anti-Xa-activiteit kan de dosering aangepast worden. Uit onderzoek is echter niet aangetoond dat er een daadwerkelijk verband is tussen de anti-Xa-activiteit en het ontstaan van bloedingen of een herhaalde VTE. Hierdoor wordt dit niet standaard bepaald bij patiënten. Het antitrombotisch beleid raadt bijvoorbeeld bij patiënten met een BMI ≥ 50 kg/m² wel aan om tenminste eenmaal de anti-Xa-activiteit te bepalen om overdosering te voorkomen [11,12].

LMWH’s worden therapeutisch gedoseerd op basis van lichaamsgewicht. Aangezien LMWH’s hydrofiele verbindingen zijn – met een verdeling over voornamelijk het lichaamswater – is de keuze voor het juiste uitgangspunt voor de dosering (totaal lichaamsgewicht [TBW], ideaal lichaamsgewicht [IBW], aangepast lichaamsgewicht [ABW] of vetvrij lichaamsgewicht [LBW]) van belang bij patiënten met obesitas en een relatief groot lipofiel verdelingsvolume. Aangezien patiënten met obesitas een relatief groot volume vetweefsel hebben, kan dit leiden tot overdosering bij doseringen op basis van het TBW (tabel 2) [13,14].

Aanleidingen voor dit onderzoek zijn de toenemende prevalentie van obesitas in de algemene populatie, de vaststelling dat obesitas een risicofactor is voor VTE en de kinetische overwegingen voor het belang van het kiezen van het juiste uitgangspunt voor de dosering van LMWH’s bij obesitas [15].

Het doel van dit onderzoek is het geven van een doseeradvies van therapeutisch gedoseerde LMWH’s bij patiënten met een BMI vanaf 30 kg/m² op basis van de literatuur.

In Pubmed en Embase zijn Engelstalige artikelen met betrekking tot het doseeradvies van therapeutisch gedoseerde LMWH’s gezocht. De volgende zoektermen zijn gebruikt: low molecular weight heparin, lmwh, nadroparin, enoxaparin, dalteparin, tinzaparin, obesity, obese, overweight, heavy weight, excess body weight, adiposity, adipositas, adipose. Artikelen vielen af op basis van inclusieleeftijd < 18 jaar, gebruik van profylactische doseringen, overzichtsartikelen of casuïstische mededelingen.

Er is onderscheid gemaakt tussen onderzoeken waarin een directe vergelijking werd gemaakt tussen patiënten met obesitas in verschillende klassen of met een normaal lichaamsgewicht en onderzoeken waarin enkel patiënten met obesitas zijn geïncludeerd. Als maat voor effectiviteit is in de onderzoeken gezocht naar informatie over de incidentie van VTE of anti-Xa-activiteit. Materiaal voor de anti-Xa-activiteit werd afgenomen drie tot vijf uur na toediening van de LMWH. Als maat voor de veiligheid zijn de onderzoeken doorzocht op informatie over ernstige, klinisch relevante bloedingen. Ernstige, klinisch relevante bloedingen zijn gedefinieerd als fataal, een hemoglobinedaling leidend tot transfusie van rode bloedceleenheden of bloedingen in een kritisch orgaan of gebied. Overige bloedingen werden gekwalificeerd als niet-ernstige bloedingen.

De gebruikte zoekstrategie leverde 434 artikelen op, waarvan zestien artikelen uiteindelijk voldeden aan de vooraf opgestelde criteria. Negen van de zestien artikelen maakten een directe vergelijking tussen patiënten met en zonder obesitas. Tabel 3 bevat de details van de geselecteerde onderzoeken [16-24]. In zeven artikelen werden enkel obese patiënten geïncludeerd (tabel 4) [25-31].

Van de negen vergelijkende artikelen beschreven er zes een onderzoek met een farmacokinetisch eindpunt of de anti-Xa-activiteit als surrogaatparameter [16 -21]. Deze artikelen concludeerden geen verschil tussen obese en niet obese patiënten in respectievelijk de hoogte van de anti-Xa-activiteit of de distributie en de klaring (tabel 3) [16,17,19-21].

In één van de vergelijkende onderzoeken van Green et al. werd gevonden dat LBW een covariaat is voor de klaring en TBW voor de distributie [18]. Vanuit het farmacodynamische model bleek dat er geen verschil was tussen obese en niet-obese patiënten en het ontstaan van kleine blauwe plekken, een mogelijke voorspeller voor het ontstaan van ernstige bloedingen. Met behulp van een dosissimulatie werd bepaald welke doseringsstrategie het risico op de kleine blauwe plekken verlaagd. De onderzoekers concludeerden alle patiënten te doseren met 1 mg/kg 3dd gebaseerd op LBW of patiënten onder 90 kg (> 50 jaar) en patiënten boven 120 kg (< 50 jaar) met 1 mg/kg 2dd gebaseerd op TBW, en de overige patiënten 1 mg/kg 3dd gebaseerd op LBW. De onderzoekers gaven aan dat het vaststellen van deze associatie niet direct betekent dat het LBW een juiste en bruikbare voorspeller is [18].

Vier van de negen vergelijkende onderzoeken gebruikten een klinisch eindpunt, namelijk de VTE-incidentie of het ontstaan van ernstige, klinisch relevante bloedingen [21-24]. Deze onderzoeken lieten geen verschil zien in het aantal bloedingen of de VTE-incidentie tussen obese en niet obese patiënten [21-24]. In drie van de vier studies werden obese patiënten met een gereduceerde dosering behandeld. Deze behandeling leidde niet tot een verschil in VTE- en bloedingsincidentie tussen obese en niet obese patiënten. Deze studies raadden aan obese patiënten met een gereduceerde dosis te behandelen [22-24].

Van de zeven niet vergelijkende artikelen beschreven zes onderzoeken de effectiviteit aan de hand van de anti-Xa-activiteit [25-30]. Zes onderzoeken keken naar de klinische eindpunten niet-ernstige en ernstige bloedingen en VTE-incidentie (tabel 4) [26-31]. Alle patiënten in de onderzoeken werden gedoseerd op basis van TBW. Vijf onderzoeken werden uitgevoerd met morbide obesitas-patiënten (BMI > 40 kg/m²), die allemaal aangaven te doseren met een gereduceerde dosis en/of te doseren op geleide van de anti-Xa-activiteit. Dit werd gebaseerd op het relatief vaak voorkomen van supratherapeutische anti-Xa-spiegels, wat kan leiden tot een verhoogd bloedingsrisico [26-30].

Dit literatuuronderzoek is opgesteld om een doseeradvies te kunnen geven voor therapeutisch gedoseerde LMWH’s bij patiënten met obesitas. Met behulp van de zoekstrategie zijn in totaal negen vergelijkende en zeven niet-vergelijkende artikelen geïncludeerd. Allen gebruikten het TBW als grondslag voor de dosering van de LMWH. De vergelijkende onderzoeken vonden overeenkomstige resultaten tussen obese en niet-obese patiënten. Op basis van deze resultaten raden vijf onderzoeken aan om obese patiënten te doseren met de aanbevolen dosering volgens de SmPC-tekst zonder afkapgrens op basis van lichaamsgewicht. Vanwege voornamelijk de angst voor bloedingen werd in drie studies aangeraden gereduceerd te doseren. Deze benadering leidde niet tot een verschil in VTE- en bloedingsincidentie tussen obese en niet-obese patiënten.

De niet-vergelijkende onderzoeken deden voornamelijk onderzoek met morbide obesitas-patiënten. De onderzoekers adviseerden deze patiëntenpopulatie gereduceerd of met afkapgrens te doseren en/of de anti-Xa-activiteit te bepalen. Deze aanbevelingen werden gedaan op basis van gemeten supratherapeutische anti-Xa-spiegels, welke geassocieerd zouden kunnen worden met een verhoogd risico op bloedingen [32]. Door het retrospectieve karakter van vrijwel alle onderzoeken werd niet in alle onderzoeken standaard de anti-Xa-activiteit bepaald. Door het ontbreken van een controlegroep is de uitkomst van de onderzoeken op de anti-Xa-activiteit en farmacokinetische parameters bij een normaal lichaamsgewicht onbekend. De niet-vergelijkende onderzoeken laten zien dat er mogelijk een indicatie bestaat om de patiënt met morbide obesitas te monitoren en de dosering zo nodig te reduceren om zo het risico op bloedingen te verlagen.

De populatiegrootte binnen de onderzoeken varieerde sterk, van 10 tot 3899 patiënten met obesitas of een gewicht > 100 kg. Bij een kleine populatiegrootte kan een statistisch verschil in uitkomstmaten met een lage incidentie, zoals een herhaalde VTE, tussen gewichtsklassen niet aangetoond worden.

Een beperking van dit literatuuronderzoek is het veelvuldig gebruik van de uitkomstmaat anti-Xa-activiteit. Hiervan is niet aangetoond dat deze daadwerkelijk gecorreleerd is met het ontstaan van bloedingen en een herhaalde VTE [12].

Op basis van dit literatuuronderzoek adviseren wij dat LMWH’s bij patiënten met obesitas bij voorkeur worden gedoseerd conform SmPC-tekst, gebruikmakend van het TBW zonder hierbij een afkapgrens op basis van het lichaamsgewicht te hanteren. Enkele onderzoeken behandelen met een gereduceerde dosering vanwege de angst voor bloedingen. De onderzoeken zonder gereduceerde dosering laten echter geen verhoogd risico op bloedingen zien. Bij patiënten met morbide obesitas wordt geadviseerd aanvullend de anti-Xa-activiteit te monitoren en in geval van supratherapeutische spiegels zo nodig de dosering te verlagen. Opvallend is dat geen van de studies is uitgevoerd met het in Nederland veel gebruikte nadroparine. Meer onderzoek naar het gebruik van nadroparine bij de obese patiënt is gewenst.