Systemische blootstelling aan glucocorticoïden tijdens ic-opname en ontwikkeling van PTSS-symptomen één jaar na ontslag
- Rubriek: Korte bijdrage
- Identificatie: 2023;8:a1765
Kernpunten
- Systemische blootstelling aan glucocorticoïden tijdens intensive care (ic)-opname lijkt geen bescherming te bieden tegen het ontwikkelen van posttraumatische stressstoornis (PTSS)-symptomen één jaar na ic-ontslag.
- Systemische blootstelling aan glucocorticoïden tijdens ic-opname lijkt geen bescherming te bieden tegen het ontwikkelen van angst- en/of depressieklachten en geeft geen betere kwaliteit van leven.
- Er lijkt geen dosis-effectrelatie te bestaan tussen de cumulatieve dosis glucocorticoïden tijdens ic-opname en de kans op het ontwikkelen van PTSS-symptomen.
Abstract
Systemic glucocorticoid use during ICU admission and symptoms of posttraumatic stress disorder in intensive care unit survivors
Background
Intensive Care Unit (ICU) survivors are at risk of developing mental health problems, such as symptoms of posttraumatic stress disorder (PTSD), anxiety and depression. Glucocorticoid use has been proposed to diminish the risk of these problems, but evidence remains conflicting.
Objective
This study investigated the association between systemic glucocorticoid use during ICU admission and the incidence of PTSD symptoms in a large population of ICU survivors. Secondary outcomes included anxiety, depression and health-related quality of life (HRQoL).
Design
This is a single-center, retrospective cohort study with one year follow-up using prospectively collected data.
Methods
Patients alive one year after ICU discharge, aged ≥ 18 years and admitted to the ICU > 48 hours between January 2011 and February 2020 were included. The cumulative glucocorticoid dose during ICU stay was calculated by converting different glucocorticoids to prednisolone equivalents and summing these over the period of ICU admission. PTSD symptoms were measured one year after ICU discharge using the Impact of Event Scale (-Revised). Symptoms of anxiety and depression were measured using the Hospital Anxiety and Depression Scale and HRQoL was measured with the EuroQol-5D. Results were adjusted for a pre-specified selection of confounders using a propensity score approach.
Results
In total, 1737 subjects were included of whom 690 (40%) were systemically exposed to glucocorticoids. Adjusted logistic regression analysis showed no beneficial effect on developing PTSD symptoms (adjusted odds ratio [OR] 0.99; 95% confidence interval (CI) 0.68-1.45) with glucocorticoid use (n = 81; 12%) versus nonuse (n = 106; 11%). Glucocorticoid use was not associated with a decreased incidence of symptoms of anxiety (adjusted OR 0.89; 95% CI 0.65-1.21), symptoms of depression (adjusted OR 0.81; 95% CI 0.59-1.10) or change in HRQoL (adjusted linear regression: 0.027 increase in utility value; 95% CI −0.003-0.057).
Conclusion
This study suggests no potential protective effect of systemic exposure to glucocorticoids during ICU admission on the development of PTSD symptoms, nor on symptoms of anxiety and depression or lower HRQoL in ICU survivors.
Inleiding
Voormalig intensive care (ic)-patiënten lopen risico op het ontwikkelen van mentale gezondheidsproblemen zoals posttraumatische stressstoornis (PTSS) en angsten depressieklachten [1-3]. Het gebruik van glucocorticoïden tijdens ic-opname zou mogelijk het risico op deze problemen kunnen reduceren, door te interfereren met het fysiologisch proces van het ophalen van herinneringen [4-9].
De beschikbare literatuur is tegenstrijdig over het mogelijk beschermende effect van glucocorticoïden [10-13]. Een aantal kleine observationele studies laat een positief effect zien van glucocorticoïdgebruik tijdens ic-opname op de incidentie van PTSS, Health-Related Quality of Life (HRQoL) en het aantal chronische stresssymptomen na ic-ontslag [10-12]. In een recente klinische trial met patiënten die een hartoperatie ondergingen, werd het effect van een (hoge) intra-operatieve dosis van dexamethason onderzocht op PTSS, depressie en HRQoL 1,5 jaar na ic-ontslag [13]. Er werd over de gehele groep geen effect gezien, maar in een subgroepanalyse bleek dat vrouwelijke patiënten baat hadden bij de gift dexamethason, met een significant lager aantal patiënten dat PTSS-symptomen en depressie ontwikkelde [13].
Naast het tegenstrijdige bewijs in de literatuur, hebben vorige studies zich voornamelijk gericht op specifieke subgroepen van voormalig ic-patiënten, zoals patiënten die een hartoperatie hebben ondergaan of met sepsis [10-13]. Hierdoor is het effect van glucocorticoïden op PTSS, angst- en depressieklachten en HRQoL moeilijk te generaliseren naar een grotere en bredere populatie van voormalig ic-patiënten.
Het doel van deze studie is daarom om te onderzoeken of systemische blootstelling aan glucocorticoïden tijdens ic-opname een protectief effect kan hebben op het ontwikkelen van PTSS-symptomen en – secundair – van angst- en/of depressieklachten en de impact op HRQoL.
Methoden
Studieopzet, setting en populatie
Dit betreft een retrospectief cohortonderzoek van prospectief verzamelde data. Voormalig ic-patiënten die één jaar na ontslag nog in leven waren, werden geïncludeerd als ze 18 jaar of ouder waren (bij ic-opname) en langer dan 48 uur waren opgenomen op de ic van het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU) tussen januari 2011 en februari 2020. Patiënten werden geëxcludeerd als ze waren overgeplaatst van een andere ic, als ze waren opgenomen na een hartstilstand of hersentrauma, als ze de vragenlijst die een jaar na opname werd opgestuurd niet hadden teruggestuurd of als ze aangaven de vragenlijst niet in te kunnen of willen vullen.
Als een patiënt heropgenomen was, werd alleen de eerste ic-opname meegenomen.
Met ongeveer een vijfde van de voormalige ic-patiënten die PTSS-klachten ontwikkelen [1,14] en negen jaar aan data van ic-patiënten (grofweg 18.000 opnames), werd de populatie als voldoende groot beschouwd om een statistisch significant verschil aan te tonen. De Medisch-Ethische Toetsingscommissie (METC) van het UMCU heeft de studie goedgekeurd en aangegeven dat er geen informed consent nodig is (protocolnummers 12/421 en 10/006).
Systemische blootstelling aan glucocorticoïden
De cumulatieve dosis glucocorticoïden (prednis[ol]on, hydrocortison, dexamethason en methylprednisolon) tijdens ic-opname werd voor iedere patiënt uitgedrukt als intraveneus (IV) prednisolonequivalent (in milligrammen). Hiervoor werden de volgende stappen genomen: eerst werden orale doseringen omgezet naar de equivalente intraveneuze dosering door te corrigeren voor biologische beschikbaarheid; vervolgens werden de intraveneuze doseringen van de verschillende glucocorticoïden omgerekend naar de prednisolonequivalent door te vermenigvuldigen met de juiste activiteitsfactor en tot slot werden alle prednisolonequivalenten per patiënt opgeteld over de gehele ic-opname [15].
Primaire en secundaire uitkomsten
De primaire uitkomst was het wel of niet hebben van klinisch relevante PTSS-symptomen één jaar na ic-opname, gemeten met de Impact of Event Scale (IES) [16,17]. Over de studieperiode zijn twee verschillende versies van de IES gebruikt [16,17]. Bij de originele versie werd een score van ≥ 35 gebruikt als afkapwaarde, bij de revised versie (IES-R) een gemiddelde score van > 1,6 [18,19]. Secundaire uitkomsten waren het wel of niet hebben van angst- en/of depressieklachten, gemeten met de Hospital Anxiety and Depression Scale (totaalscore van ≥ 8), en HRQoL gemeten met de EuroQol-5D (EQ-5D) [20-24].
Covariaten
De resultaten werden gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, ic-opnameduur, type opname (medisch, geplande chirurgie of acute chirurgie), verwijzend specialisme, Simplified Acute Physiology Score second edition (SAPS II) [25], de modified Sequential Organ Failure Assessment (mSOFA)-score [26] op de dag van ic-opname, als ook het verschil tussen de mSOFA-score op de dag van ic-opname en dag 4 van de ic-opname [27], wel of geen kunstmatige beademing tijdens ic-opname en de cumulatieve dosis midazolam en propofol tijdens ic-opname. Ook het wel of niet optreden van delirium tijdens ic-opname werd meegenomen als confounder, evenals het gebruik van antidepressiva, antipsychotica, angstremmers of gebruik van glucocorticoïden als thuismedicatie.
Statistische analyse
Met logistische regressie werden odds ratio’s [OR’s] berekend voor het ontwikkelen van PTSS-symptomen en angst- en/of depressieklachten als patiënten waren blootgesteld aan glucocorticoïden. Lineaire regressie werd gebruikt om een mogelijk verband tussen blootstelling aan glucocorticoïden en HRQoL te berekenen. Door gebruik te maken van propensity scores werd gecorrigeerd voor alle mogelijke confounders in het uiteindelijke regressiemodel.
Voor het onderzoeken van een dosis-effectrelatie werden patiënten die waren blootgesteld aan glucocorticoïden gestratificeerd op basis van het 10e percentiel van de cumulatieve prednisolonequivalent in tien groepen. Voor elke groep werd, in vergelijking met patiënten die niet waren blootgesteld, een OR voor het ontwikkelen van PTSS-symptomen berekend. Deze OR’s werden vervolgens geplot en verder geanalyseerd met een 2-knoops lineaire spline regressie om te testen of er een niet-lineaire relatie bestond tussen cumulatieve dosis glucocorticoïden en OR.
Alle statistische analyses waren tweezijdig met een significatieniveau van 0,05. Voor het bewerken en analyseren van data werd gebruikgemaakt van R versie 4.0.3 (The R Foundation for Statistical Computing, 2020).
Resultaten
Figuur 1 laat een stroomschema zien van de patiëntenselectie. In totaal werden 1737 patiënten geïncludeerd in de studie waarvan er 690 (40%) waren blootgesteld aan glucocorticoïden tijdens ic-opname (zie tabel 1).
Patiënten die waren blootgesteld aan glucocorticoïden waren vaker vrouw, hadden een langere ic-opnameduur, waren vaker opgenomen na acute chirurgie en hadden een hogere SAPS II-score dan patiënten die niet waren blootgesteld aan glucocorticoïden. Van de verwijzend specialismen liet longgeneeskunde het duidelijkste verschil zien (19% van de verwijzingen in de blootgestelde groep versus 3% van de verwijzingen in de niet blootgestelde groep).
Van de gehele studiepopulatie ontwikkelden 187 patiënten (11%) PTSS-symptomen, 313 (18%) angstklachten en 303 (17%) depressieklachten één jaar na ontslag. Logistische regressie liet geen verband zien tussen het ontwikkelen van PTSS-symptomen (gecorrigeerde OR 0,99; 95%-betrouwbaarheidsinterval [BI] 0,68-1,45) en blootstelling aan glucocorticoïden (n = 81; 12%) versus geen blootstelling (n = 106; 11%). Glucocorticoïdgebruik was ook niet geassocieerd met ontwikkeling van angst- (gecorrigeerde OR 0,89; 95%-BI 0,65-1,21) of depressieklachten (gecorrigeerde OR 0,81; 95%-BI 0,59-1,10). De lineaire regressieanalyse liet een niet-significante toename van de EQ-5D utiliteitswaarde zien van 0,027 (95%-BI −0,003-0,057) voor patiënten die waren blootgesteld aan glucocorticoïden tijdens ic-opname.
Een 2-knoops lineaire spline regressie liet geen duidelijke dosis-effectrelatie zien tussen de cumulatieve dosis glucocorticoïden tijdens ic-opname en de OR voor het ontwikkelen van PTSS-symptomen (figuur 2).
Beschouwing
Deze studie heeft het effect van systemische blootstelling aan glucocorticoïden tijdens ic-opname op het ontwikkelen van PTSS-symptomen één jaar na ontslag onderzocht, alsook het effect op angst- en depressieklachten en HRQoL in een Nederlandse volwassen ic-populatie. Er werd geen verband gevonden tussen blootstelling en de genoemde mentale gezondheidsproblemen.
Deze studie bevestigt de bevindingen van Kok et al. waarbij over de algehele populatie geen effect werd gezien van glucocorticoïden [13]. Onze resultaten konden de bevindingen van de studies door Schelling et al. en Weis et al. echter niet bevestigen, waarin een lagere incidentie van PTSS en een afname van chronische stresssymptomen werden gezien in de groep patiënten die werden behandeld met glucocorticoïden [10-12]. Een mogelijke verklaring voor het verschil in resultaten is dat de huidige studie geen onderscheid heeft gemaakt in type glucocorticoïd, dosis en moment van toediening, waar eerder onderzoek juist een specifiek glucocorticoïd met een vaste dosis op een vast toedienmoment heeft bestudeerd. Hierbij is het meest concrete verschil dat eerdere studies stootkuren hebben gegeven, en de huidige studie elke dosering, van laag tot hoog, als blootstelling heeft beschouwd. Deze elementen zouden van belang kunnen zijn bij het mogelijk beschermende effect van glucocorticoïden.
Sterke punten van deze studie waren de grote populatie, zeker in het onderzoeksveld van mentale gezondheidsproblemen onder voormalig ic-patiënten [10-13]. Daarbij zijn de resultaten vanwege de gevarieerde ic-populatie relatief goed te generaliseren.
De belangrijkste tekortkoming van deze studie was potentiële confounding by indication, aangezien sommige ziekten gepaard gaan met behandeling met glucocorticoïden en mogelijk ook een groter risico met zich meebrengen voor het ontwikkelen van mentale gezondheidsproblemen. Voor dit effect is echter zoveel als mogelijk gecorrigeerd door het verwijzend specialisme en parameters voor ziektelast als confounders toe te voegen in het propensity score model.
Conclusie
Deze studie heeft geen beschermend effect gevonden van systemische blootstelling aan glucocorticoïden tijdens ic-opname op het ontwikkelen van PTSS-symptomen één jaar na ic-ontslag. Ook in de dosis-responsanalyse lijken er geen aanwijzingen te zijn voor een mogelijk beschermend effect. Daarbij is ook geen effect op het ontwikkelen van angst- en depressieklachten gevonden en had blootstelling aan glucocorticoïden geen impact op HRQoL. Dit onderzoek rechtvaardigt geen verder prospectief onderzoek naar de toepassing van glucocorticoïden tijdens ic-opname om PTSS-symptomen te voorkomen.
Verantwoording
Geen belangenverstrengeling gemeld.
Literatuur
1. Parker AM, Sricharoenchai T, Raparla S, Schneck KW, Bienvenu OJ, Needham DM. Posttraumatic stress disorder in critical illness survivors: a metaanalysis. Crit Care Med. 2015 May;43(5):1121–9.
2. Nikayin S, Rabiee A, Hashem MD, et al. Anxiety symptoms in survivors of critical illness: a systematic review and meta-analysis. Gen Hosp Psychiatry. 2016 Nov-Dec;43:23–9.
3. Rabiee A, Nikayin S, Hashem MD, et al. Depressive Symptoms After Critical Illness: A Systematic Review and Meta-Analysis. Crit Care Med. 2016 Sep;44(9):1744–53.
4. Schelling G, Roozendaal B, Quervain DJF. Can posttraumatic stress disorder be prevented with glucocorticoids? Ann N Y Acad Sci. 2004 Dec;1032:158–66.
5. de Quervain DJF, Roozendaal B, Nitsch RM, McGaugh JL, Hock C. Acute cortisone administration impairs retrieval of long-term declarative memory in humans. Nat Neurosci. 2000 Apr;3(4):313–4.
6. de Quervain DJF, Roozendaal B, McGaugh JL. Stress and glucocorticoids impair retrieval of long-term spatial memory. Nature. 1998 Aug;394(6695):787–90.
7. Roozendaal B, Griffith QK, Buranday J, de Quervain DJF, McGaugh JL. The hippocampus mediates glucocorticoid-induced impairment of spatial memory retrieval: dependence on the basolateral amygdala. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Feb 4;100(3):1328–33.
8. Roozendaal B, de Quervain DJF, Schelling G, McGaugh JL. A systemically administered β-adrenoceptor antagonist blocks corticosterone-induced impairment of contextual memory retrieval in rats. Neurobiol Learn Mem. 2004 Mar;81(2):150–4.
9. Wolf OT, Convit A, McHugh PF, et al. Cortisol differentially affects memory in young and elderly men. Behav Neurosci. 2001 Oct;115(5):1002–11.
10. Schelling G, Stoll C, Kapfhammer HP, et al. The effect of stress doses of hydrocortisone during septic shock on posttraumatic stress disorder and health-related quality of life in survivors. Crit Care Med. 1999 Dec;27(12):2678–83.
11. Schelling G, Briegel J, Roozendaal B, Stoll C, Rothenhäusler HB, Kapfhammer HP. The effect of stress doses of hydrocortisone during septic shock on posttraumatic stress disorder in survivors. Biol Psychiatry. 2001 Dec 15;50(12):978–85.
12. Weis F, Kilger E, Roozendaal B, et al. Stress doses of hydrocortisone reduce chronic stress symptoms and improve health-related quality of life in high-risk patients after cardiac surgery: A randomized study. J Thorac Cardiovasc Surg. 2006 Feb;131(2):277-82.
13. Kok L, Hillegers MH, Veldhuijzen DS, et al. The Effect of Dexamethasone on Symptoms of Posttraumatic Stress Disorder and Depression After Cardiac Surgery and Intensive Care Admission: Longitudinal Follow-Up of a Randomized Controlled Trial. Crit Care Med. 2016 Mar;44(3):512–20.
14. Dijkstra-Kersten SMA, Kok L, Kerckhoffs MC, et al. Neuropsychiatric outcome in subgroups of Intensive Care Unit survivors: Implications for after-care. J Crit Care. 2020 Feb;55:171–6.
15. Meikle AW, Tyler FH. Potency and duration of action of glucocorticoids. Effects of hydrocortisone, prednisone and dexamethasone on human pituitary-adrenal function. Am J Med. 1977 Aug;63(2):200–7.
16. Horowitz M, Wilner N, Alvarez W. Impact of Event Scale: a measure of subjective stress. Psychosom Med. 1979 May;41(3):209–18.
17. Weiss DS, Marmar CR. The Impact of Event Scale - Revised. In: Wilson J, Keane TM, editors. Assessing psychological trauma and PTSD. New York: Guilford; 1996. p. 399–411.
18. Neal LA, Busuttil W, Rollins J, Herepath R, Strike P, Turnbull G. Convergent validity of measures of post-traumatic stress disorder in a mixed military and civilian population. J Trauma Stress. 1994 Jul;7(3):447–55.
19. Bienvenu OJ, Williams JB, Yang A, Hopkins RO, Needham DM. Posttraumatic stress disorder in survivors of acute lung injury: evaluating the Impact of Event Scale-Revised. Chest. 2013 Jul;144(1):24–31.
20. Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand. 1983 Jun;67(6):361–70.
21. Bjelland I, Dahl AA, Haug TT, Neckelmann D. The validity of the Hospital Anxiety and Depression Scale. An updated literature review. J Psychosom Res. 2002 Feb;52(2):69–77.
22. EuroQol Group. EuroQol - a new facility for the measurement of health-related quality of life. Health Policy. 1990 Dec;16(3):199–208.
23. Herdman M, Gudex C, Lloyd A, et al. Development and preliminary testing of the new five-level version of EQ-5D (EQ-5D-5L). Qual Life Res. 2011 Dec;20(10):1727–36.
24. Lamers LM, McDonnell J, Stalmeier PFM, Krabbe PFM, Busschbach JJV. The Dutch tariff: results and arguments for an effective design for national EQ-5D valuation studies. Health Econ. 2006 Oct;15(10):1121–32.
25. Le Gall JR, Lemeshow S, Saulnier F. A new Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) based on a European/North American multicenter study. JAMA. 1993 Dec 22-29;270(24):2957–63.
26. Ferreira FL, Bota DP, Bross A, Mélot C, Vincent JL. Serial evaluation of the SOFA score to predict outcome in critically ill patients. JAMA. 2001 Oct 10;286(14):1754-8.
27. Soliman IW, Van Dijk D, De Lange DW, et al. Incorporating repeatedly measured predictor data in prediction models for intensive care unit outcome. Universiteit Utrecht; 2018.
Referentie
Citeer als: van Gelder TG, Lalmohamed A, van Diem-Zaal IJ, Egberts ACG, Slooter AJC. Systemische blootstelling aan glucocorticoïden tijdens ic-opname en ontwikkeling van PTSS-symptomen één jaar na ontslag. Nederlands Platform voor Farmaceutisch Onderzoek. 2023;8:a1765.
DOI
https://www.knmp.nl/resolveuid/d7b11860588d458ead27325b9fbdfe9dOpen access
Reactie toevoegen