Substitutie van parkinsonmiddelen omgeven met problemen

Het Nederlandse preferentiebeleid voor geneesmiddelen is succesvol, zeker vanuit kostenoverwegingen [1,2]. Maar het kent ook nadelen, zowel voor patiënten [3-5] als voor de apotheek [6,7].

Bio-equivalentie is niet geheel eenduidig omschreven [8-11] en wordt uitsluitend beoordeeld vanuit farmacokinetisch opzicht, niet op geleide van klinische uitkomstmaten [8]. Generieke geneesmiddelen worden vooral vergeleken met het spécialité en niet met elkaar. Bovendien gebeurt dit bij gezonde vrijwilligers en niet bij specifieke doelgroepen zoals chronisch zieken en ouderen. De marge voor bio-equivalentie, de therapeutic index, is arbitrair en tamelijk ruim gekozen: 80-125% ten opzichte van het spécialité. De scherpere narrow therapeutic index van 90-111% geldt slechts voor een beperkte groep geneesmiddelen die geselecteerd dienen te worden “based on clinical considerations” [8], maar parkinsonmiddelen vallen daar niet onder.

De specifieke aard van de ziekte van Parkinson vereist nauwkeuriger instelling in zowel de opbouwfase als bij gevorderde ziekte, waarbij de respons vaak wisselvalliger is [12,13]. De Nederlandse Vereniging van Neurologen stelt dat “de apotheker bij Parkinsonmedicatie de preferentie van de […] arts voor een bepaald geneesmiddel dient te accepteren” [14]. De Proeftuin Farmacie Groningen [15] stelt voor parkinsonmiddelen op basis van klinische casussen dat “omzetting naar een preparaat van een andere fabrikant ongewenst [is]”. De KNMP heeft dit advies in haar Handleiding Geneesmiddelsubstitutie overgenomen [16]. Evidence-based longitudinaal onderzoek naar het effect van zulke wisselingen ontbreekt echter [17].

In 2010 en 2011 was Sinemet (levodopa + carbidopa) wereldwijd niet leverbaar. Substitutie leidde tot vele gezondheidsklachten, ook in Nederland [18,19]. Als mogelijke oorzaak werd gesuggereerd dat de verhouding levodopa/carbidopa in Sinemet anders is dan in het generieke middel [20]. Toen een nieuwe producent Sinemet (in een andere fabriek) maakte, hadden veel patiënten (opnieuw) klachten [21].

Vanaf 2012 bereikten ongeruste signalen van parkinsonpatiënten de Parkinson Vereniging en Zorgbelang Gelderland. Dit leidde tot de volgende onderzoeksvragen.

•   In welke mate vindt in Nederland substitutie van parkinsonmedicatie plaats?

•   In hoeverre leidt deze substitutie tot problemen bij patiënten?

•   Hoe verloopt de informatievoorziening tussen betrokken partijen?

Dit onderzoek is gebaseerd op vragenlijsten onder patiënten en apothekers.

De vragenlijst onder patiënten is uitgezet via de vrij toegankelijke website van de Parkinson Vereniging (8000 leden van wie 7400 patiënt), die ter verhoging van respons de leden actief heeft benaderd. Voor de schriftelijke enquête onder apothekers werden 684 apothekers uit de KNMP-ledenlijst benaderd. Tweemaal werd een herinnering gestuurd.

Om de uitkomsten van de vragenlijsten beter te kunnen beoordelen en de gegevens nader te kunnen analyseren, hebben er aanvullend kwalitatieve interviews plaatsgevonden met tien parkinsonpatiënten, zeven apothekers, zes neurologen, twee parkinsonverpleegkundigen, vertegenwoordigers van Achmea, VGZ, CZ en Menzis (samen 90% van de markt) en van de KNMP.

De resultaten van de enquêtes zijn als percentages verwerkt met Microsoft Office Excel. De interviews zijn verbatim uitgetypt, gecodeerd en verwerkt.

135 patiënten vulden de vragenlijst in, waarvan er 123 konden worden geïncludeerd (12 interpreteerden ‘substitutie’ onjuist). Van deze 123 was 83% lid van de Parkinson Vereniging en 64% vrouw. Tussen leden/niet-leden en mannen/vrouwen werden geen significante verschillen gevonden. 64 patiënten (52%) antwoordden omzetting te hebben meegemaakt, de overige 59 gaven aan nooit te zijn omgezet.

71 apothekers (10%) vulden de vragenlijst in. 43 (61%) gaven aan (vrijwel) altijd te substitueren. Ze gaven in de interviews en in de vragenlijst verschillende redenen:

•   Beperkte beschikbaarheid van de generieke middelen. Dit probleem werd door alle geïnterviewde zorgverzekeraars en de KNMP-vertegenwoordiger bevestigd [5,22].

•   Twee van de zeven geïnterviewde apothekers wisten niet dat de Handleiding Geneesmiddelsubstitutie substitutie van parkinsonmedicatie onwenselijk noemt.

•   Het oneens zijn met de Handleiding Geneesmiddelsubstitutie. Een respondent: “De handleiding is te defensief opgesteld en leidt tot een te lange lijst van niet te substitueren geneesmiddelen. […] Ik twijfel aan de deskundigheid van de auteurs want die zitten vaak te veel achter het bureau en zijn te weinig actief in het veld.”

•   Het preferentiebeleid. Veel apothekers willen de Handleiding Geneesmiddelsubstitutie wel serieus nemen, maar zeggen dat deze botst met het beleid van de zorgverzekeraars: “De verzekeraar betaalt, dus bepaalt”.

Van de 64 patiënten bij wie substitutie plaatsvond, gaven 33 aan dat hierna gezondheidsveranderingen optraden, zoals verminderde effectiviteit van de medicatie (verslechtering van het ziektebeeld, slechter spreken, startproblemen, geringere mobiliteit) en meer bijwerkingen (misselijkheid, spierproblemen, psychische problemen). Er werden ook ernstige klachten gemeld zoals hartproblemen leidende tot ziekenhuisopname en “sinds de omzetting tot half twaalf total loss op bed […] liggen”.

De zes geïnterviewde neurologen bevestigden dat sommige patiënten last ondervinden van substitutie, maar andere juist niet. In een enkel geval was volgens hen sprake van – niet gespecificeerde – ernstige gevolgen.

38 van de 123 responderende patiënten (31%) gaven aan dat de apotheker hen om toestemming voor substitutie had gevraagd. De rest kon zich dat niet herinneren. Volgens 7 patiënten maakten hun apothekers hen expliciet opmerkzaam op mogelijke negatieve gevolgen en vroegen hen oplettend te zijn. 22 patiënten gaven aan wel te zijn geïnformeerd over mogelijke negatieve gevolgen van de omzetting, maar met de melding dat het niet anders kon. 94 van de 123 (76%) gaven aan dat hen alleen verteld werd dat ze een ander middel kregen.

64 van de 71 apothekers (90%) zeiden patiënten wel te informeren over substitutie, maar met een geruststelling zoals: “De medicijnen zijn hetzelfde”. De overige 7 zeiden de patiënt te informeren over mogelijke negatieve gevolgen. 25 apothekers (35%) gaven aan patiënten om toestemming te vragen bij substitutie van spécialité naar generiek en 20 (28%) bij substitutie van generiek naar generiek, hetgeen nagenoeg overeenkomt met het antwoord van patiënten.

Van de 71 apothekers-respondenten informeerden 13 de arts bij substitutie van spécialité naar generiek en 2 bij substitutie van generiek naar generiek.

Minder apothekers vroegen de arts om toestemming: 5 bij substitutie van spécialité naar generiek en 0 bij substitutie van generiek naar generiek. Deze getallen zijn vergelijkbaar met de antwoorden van de patiënten: 4 van de 123 patiënten meenden te weten dat hun specialist toestemming had gegeven voor de substitutie.

Alle zes geïnterviewde neurologen gaven aan nooit door apothekers over substitutie van een parkinsonmiddel te worden geïnformeerd, laat staan om toestemming te worden gevraagd. Ze zeiden allen het heel belangrijk te vinden wel geïnformeerd te worden, om fluctuaties in de gezondheidssituatie van hun patiënten te kunnen beoordelen. Dit wordt ondersteund door hun beroepskoepel, de Nederlandse Vereniging voor Neurologie: de neuroloog verliest anders de regie [23].

De meerderheid van de 71 responderende apothekers (60%) zei nooit te substitueren als er ‘medische noodzaak’ op het recept staat, 18% vrijwel nooit en 22% substitueert wel. De zes geïnterviewde neurologen bevestigden dat ‘medische noodzaak’ meestal wordt gerespecteerd, maar dat er uitzonderingen bekend zijn.

De apothekers verwezen in de vragenlijst en de interviews vaak naar de zorgverzekeraar en gaven aan in hun opdracht altijd met generiek te beginnen, zelfs als aan het voorschrift voor een spécialité ‘medische noodzaak’ toegevoegd is.

De zorgverzekeraars bevestigden dat zij de apothekers in hun richtlijnen een rol hebben gegeven bij het monitoren. De aantekening ‘medische noodzaak’ dient volgens hen goed te worden onderbouwd alvorens gehonoreerd te worden. Menzis en VGZ stellen dat eerst het (preferente) generiek getest moet worden op verdraagbaarheid, voordat geconcludeerd wordt of substitutie mogelijk is. Achmea en CZ geven de apotheker een rol in de monitoring, maar hun uitgangspunt is dat er bij de ziekte van Parkinson geen substitutie plaatsvindt.

Hoewel het aantal respondenten op de patiëntenenquête (135, waarvan 12 geëxcludeerd) klein is, kan worden aangenomen dat het betrokken patiënten en/of hun verwanten betreft. De meeste respondenten waren bezoekers van de website van de Parkinson Vereniging. Zij zijn doorgaans beter geïnformeerd dan de gemiddelde parkinsonpatiënt (ongeacht of ze lid of niet-lid zijn, dan wel man of vrouw). Wij zien dit niet als nadeel, omdat deze groep beter begrijpt waar het over gaat. Onze uitkomsten komen bovendien redelijk overeen met die van andere onderzoeken (zie hieronder).

In 2013 heeft de NPCF (tegenwoordig Patiëntenfederatie Nederland) een grote meldactie uitgezet waarin onder andere vragen werden gesteld over preferentiebeleid, waarop ruim 11.000 personen reageerden. 55% van de 55 deelnemende parkinsonpatiënten meldden dat ze te maken hebben gehad met substitutie [4]. Omdat de uitkomsten van onze enquête redelijk overeenkomen met dit onderzoek van de NPCF en met de expertmeningen van zowel apothekers als specialisten, kan toch worden gesproken van een opvallende uitkomst.

Het preferentiebeleid van zorgverzekeraars gaat uit van een start met een generiek parkinsonmedicijn. Bij gebrek aan longitudinaal onderzoek dat aantoont dat substitutie onwenselijk is, nemen sommige zorgverzekeraars de vrijheid een ander middel uit te proberen dan het middel dat de patiënt op dat moment gebruikt – tegen de waarschuwing van bestaande onderzoeken en medische richtlijnen in.

CZ voert als enige zorgverzekeraar geen preferentiebeleid voor parkinsonmedicijnen en houdt zo rekening met de Handleiding Geneesmiddelsubstitutie (met uitzondering van pramipexol). Achmea kent voor de eerste uitgifte een preferent generiek parkinsonmiddel. Het IDEA-beleid van Achmea geeft de apotheker de ruimte om een ander (generiek) middel te geven, maar Achmea zelf acht substitueren niet gewenst. Bij VGZ en Menzis moeten parkinsonmedicijnen wel gesubstitueerd worden; elke twee jaar vindt een openbare aanbesteding plaats.

Iets meer dan de helft van alle responderende patiënten heeft negatieve gevolgen van de substitutie ervaren. Opnieuw ligt deze uitkomst heel dicht aan tegen de uitkomsten van het NPCF-onderzoek, waar 48% zegt problemen te hebben ondervonden door de substitutie [4].

Bosnyák e.a. [17] concludeerden dat er relatief weinig onderzoek gedaan is naar negatieve gevolgen van substitutie. De onderzoeken die er zijn [18,19] laten zien dat (bij omzetting van spécialité naar generiek) 31% van de patiënten “de generieke versie niet verdragen”. In hoeverre “niet verdragen” vergelijkbaar is met “het ervaren van bijwerkingen dan wel verergering van de symptomen” (ons onderzoek en dat van de NPCF), is niet duidelijk. Wij achten het aannemelijk dat substitutie voor een deel van de patiënten een risico met zich meebrengt. De rapportage van de National Parkinson Foundation [20] komt tot dezelfde conclusie en de expertmeningen van de neurologen bevestigen dit eveneens.

In ons onderzoek geven de patiënten aan dat substitutie kan resulteren in zowel verminderde effectiviteit als toename van bijwerkingen. Dit is in lijn met de uitkomsten van het NPCF-onderzoek [4], gegevens verstrekt door Lareb [24] en met een rapportage van de National Parkinson Foundation [20] (tabel 1).

Onze resultaten, waaruit blijkt dat de meerderheid van de patiënten wordt geïnformeerd over de substitutie, maar slechts een minderheid informatie krijgt over de mogelijk negatieve gevolgen of om toestemming wordt gevraagd, wijken enigszins af van die van het onderzoek van de NPCF uit 2013, waarin 20% zei geïnformeerd te zijn over mogelijke gevolgen. Mogelijk zorgde de definitie van ‘mogelijke gevolgen’ voor verwarring [4]. Twee derde van alle 11.000 patiënten (inclusief die met parkinson) ervaart volgens het NPCF-onderzoek de informatieverstrekking als onvoldoende. Een rapportage van de Consumentenbond enkele jaren terug bevestigde dit [25].

Opvallend is het kleine aantal (7 van de 71 responderende) apothekers die in ons onderzoek aangaven de patiënt te informeren over de mogelijk nadelige gevolgen. Dit aandeel van ongeveer 10% komt overeen met wat de patiënten zelf zeiden. Ook is opvallend dat slechts in 1 op de 3 gevallen de apothekers naar eigen zeggen de patiënt om toestemming vragen – ondanks de wettelijke verplichting daartoe. Zo gaat men mogelijk discussie, boosheid, verwarring en agressie bij patiënten uit de weg, terwijl ook de tijd om daar zorgvuldig mee om te gaan vaak ontbreekt [22]. Indien de patiënt echter niet weet dat er nadelige gevolgen kunnen zijn, zou hij eventuele klachten ook kunnen toeschrijven aan de grilligheid van de ziekte van Parkinson zelf en nalaten met de arts contact op te nemen.

Uit ons onderzoek blijkt dat de apothekers, ondanks de wettelijk vastgelegde informatieplicht, niet vaak de arts om toestemming vragen. Mogelijk gaan apothekers ervan uit dat toestemming en informeren bij omzetting van generiek naar generiek niet nodig is [26]. Echter, zowel de omzetting van spécialité naar generiek, als die van generiek naar generiek, kan gezondheidsrisico’s met zich meebrengen.

Een stap verder dan het niet informeren is het overrulen van de arts zodra de apotheker ‘medische noodzaak’ negeert. Zelfs als er ‘medische noodzaak’ op het recept staat, substitueert 22% van de apothekers tóch. Zij achten zich hierin mogelijk gesteund door de wet. Het Besluit Zorgverzekeringen uit 2005 [27] stelt namelijk dat ‘medische noodzaak’ slechts in hoge uitzondering mag worden vermeld. Zorgverzekeraars dienen dit te monitoren en hebben apothekers een rol hierin gegeven. In 2013 heeft de minister dit bevestigd [28]. Zowel de minister als de zorgverzekeraars achten het noodzakelijk om met de medicus te overleggen bij het negeren van ‘medische noodzaak’. Ons onderzoek lijkt erop te wijzen dat dat nu onvoldoende gebeurt, waarbij apothekers zich eerder lijken te houden aan het beleid van de zorgverzekeraar dan aan de Handleiding Geneesmiddelsubstitutie.

Het lijkt erop dat de substitutie van parkinsonmedicatie niet altijd plaatsvindt conform de regels en afspraken die overheid en betrokken partijen daarover hebben gemaakt. Denk daarbij met name aan overleg met voorschrijvers en voorlichting aan patiënten. Deze resultaten baren zorgen en verdienen nader onderzoek.

Apothekers voelen zich blijkbaar klem zitten tussen het beleid van de zorgverzekeraars, de Handleiding Geneesmiddelsubstitutie, de voorschriften van de artsen, de financiële worsteling om te overleven en de beschikbaarheid van met name preferente geneesmiddelen.

De resultaten van ons onderzoek zijn gebaseerd op beperkte steekproeven en kunnen niet gegeneraliseerd worden tot de totale populaties van parkinsonpatiënten en openbaar apothekers. Het zou interessant zijn om een vervolgstudie op grotere schaal uit te voeren met uitgiftegegevens van apotheken, om de externe validiteit van de uitkomsten te vergroten.