Omalizumab bij pediatrische patiënten met ernstig constitutioneel eczeem

Constitutioneel eczeem (CE) is de meest voorkomende huidaandoening bij prepuberale kinderen. Het is een chronische inflammatoire huidaandoening die veelal geassocieerd wordt met verhoogde serumspiegels van immunoglobuline E (IgE), als gevolg van een verstoorde barrièrefunctie van de huid [1,2]. De meeste patiënten kunnen met topicale corticosteroïden afdoende geholpen worden en circa 80% van de pediatrische patiënten ‘groeit eroverheen’.

Doeltreffende behandeling voor pediatrische patiënten met ernstig CE ontbreekt. De richtlijn van de Federatie Medische Specialisten vermeld echter nog andere behandelmogelijkheden na falen van lokale therapie, zoals ciclosporine (immunosuppressieve therapie) of dupilumab (monoklonaal antilichaam) bij CE.

CE maakt samen met astma, allergische rhinoconjunctivitis en voedselallergie deel uit van het atopisch syndroom [2]. Omalizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat onder andere wordt toegepast bij de behandeling van pediatrisch patiënten met astma of chronische urticaria [3]. Gerapporteerde bijwerkingen zijn onder andere faryngitis, hoofdpijn en injectieplaatsreacties. Verder is ook koorts gemeld bij pediatrische patiënten [3,4].

De werking van omalizumab berust op de selectieve binding met IgE. Hiermee wordt de binding aan de Fc epsilon RI-receptoren op de basofielen en mestcellen verhinderd [5]. Autoreactief IgE wordt geïmpliceerd in het onderhoud van inflammatie bij CE [6]. Door het werkingsmechanisme zou omalizumab dus theoretisch ook werkzaam kunnen zijn bij CE.

Dit artikel zal op basis van bestaande literatuur de klinische effectiviteit van omalizumab bij pediatrische patiënten met CE uiteenzetten.

Om te bepalen of omalizumab effectief is bij pediatrische patiënten met CE is een systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd in de databases van PubMed en Cochrane Library. PubMed geeft tevens ook toegang tot de database Medline [7].

De databases zijn doorzocht op 23 mei 2020. De PubMed-database is doorzocht met behulp van de volgende zoekterm: ‘("omalizumab"[MeSH Terms] OR "omalizumab"[All Fields]) AND ("children"[All Fields]) AND ("atopic dermatitis"[All Fields])’. Alle artikelen met raakvlakken met de onderzoeksvraag zijn geïncludeerd. Klinische trials, systematische reviews en meta-analyses werden geïncludeerd. Tevens zijn alleen Engelstalige artikelen geselecteerd.

De search in PubMed en Cochrane Library resulteerde in 57 artikelen (figuur 1). Met behulp van de duplicates tool in Refworks zijn vijf dubbele artikelen verwijderd. Na het lezen van het abstract en de titels zijn vervolgens nog 43 artikelen verwijderd. Na de beoordeling van de volledige tekst zijn drie artikelen geïncludeerd, namelijk: de systematische review en meta-analyse van Snast et al. en Wang et al. en een gerandomiseerde klinische trial (RCT) van Chan et al. [8-10].

De redenen van exclusie van de overige artikelen waren: geen volledige tekst beschikbaar en/of ontbrekende gegevens (n = 11), ongeschikte patiëntenpopulatie (n = 3), patiënt-controleonderzoek (n = 6), expert opinion (n = 11), niet Engelstalig (n = 1) of geen raakvlakken met de onderzoeksvraag. (n = 12). Tevens zijn handmatig nog vijf dubbelpublicaties geconstateerd en geëxcludeerd.

In 2018 onderzocht Snast et al. met een systematische review en meta-analyse onder andere de klinische effectiviteit van omalizumab. Hierbij zijn acht observationele onderzoeken en twee RCT’s geïncludeerd [9]. Eerder – in 2016 – onderzocht Wang et al. met een systematische review en meta-analyse ook de klinische effectiviteit van omalizumab. Hierbij zijn dezelfde RCT’s geïncludeerd en dertien casuïstische mededelingen [8].

Doordat niet exact dezelfde studies zijn geïncludeerd in beide meta-analyses worden beide onderzoeken apart benoemd. De resultaten van de genoemde meta-analyses zijn uiteengezet in tabel 1 [8,9]. Middels De Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD)-tool is de ernst van het constitutioneel eczeem bepaald [11]. Zoals te zien in tabel 1 is geen significant verschil aangetoond voor omalizumab ten opzichte van placebo [8].

Tevens werd bij patiënten met lage IgE-spiegels (< 700 IU/mL) een betere klinische respons van omalizumab aangetoond ten opzichte van patiënten met hogere IgE-spiegels (700 tot 5000 IU/mL) (odds ratio = 12,3; 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI) = 2,46-62,5) [8]. In beide studies werd gesuggereerd dat omalizumab effectief kan zijn in vooraf geselecteerde patiënten, afhankelijk van de hoogte van IgE-spiegels en de toegediende dosering van omalizumab [8,9].

Chan et al. onderzochten in 2019 met een dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT de klinische effectiviteit van omalizumab bij pediatrische patiënten (4-19 jaar) met ernstige CE. Dit is tot dusver de grootste RCT (n = 62) die de klinische effectiviteit van omalizumab heeft bestudeerd in pediatrische patiënten [10].

Er werd een statisch significant verschil aangetoond in de objectieve SCORAD-index. Het gemiddelde verschil tussen de controlegroep (placebo) en de interventiegroep (omalizumab) bedroeg: –6,9 (95%-BI = −12,2- −1,5; P = 0,01) [10]. De kwaliteit van leven is gemeten middels de Children’s Dermatology Life Quality Index/Dermatology Life Quality Index (CDLQI/DLQI) en bleek ook significant verbeterd te zijn met een gemiddeld verschil van −3,5 (95%-BI = −6,4- −0,5) [10].

Verder bleek uit de resultaten van deze studie dat patiënten met lagere IgE-spiegels een betere respons hadden op omalizumab. Het gemiddelde van de objectieve SCORAD-index nam namelijk toe (in week 24) in de omalizumabgroep (0,3; 95%-BI = −0,2-0,7) bij hogere IgE-niveaus (toename vanaf startniveau 1000 IE/ml). Daarnaast bleek een reductie in het aantal gebruikersdagen van topicale corticosteroïden bij gebruik van omalizumab op te treden [10].

Betreffende de veiligheid van het geneesmiddel concludeerden Snast et al. dat omalizumab goed verdragen wordt door kinderen [9]. In tabel 1 staat een overzicht van de veiligheidsuitkomsten. In het onderzoek van Chan et al. is anafylaxie bij een deelnemer gemeld tien uur na de derde injectie van omalizumab. De deelnemer bleek uit zijn voorgeschiedenis bekend te zijn met idiopathische anafylaxie en wekelijkse allergische reacties. In de omalizumabgroep zijn verder zeven bijwerkingen gemeld (20%) en in de placebogroep zes (19%) [10].

Op basis van de resultaten kan worden geconcludeerd dat omalizumab voor pediatrische patiënten met ernstig CE geen voor de hand liggend geneesmiddel is. Omalizumab bij CE lijkt net zo veilig als bij andere pediatrische indicaties (astma, urticaria). De werkzaamheid is echter niet consistent en met adequaat grote effectmaten aangetoond [8-10].

Hoewel Snast et al. en Wang et al. geen significant verschil aantoonden van omalizumab ten opzichte van placebo moeten de resultaten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, omdat er een grote variatie bestaat in de IgE-spiegels (373 tot 4927 IU/mL) bij de patiënten van de geïncludeerde studies. Ook de doseringen varieerden aanzienlijk [8,9].

Verder werd bij patiënten met lage IgE-spiegels een betere klinische respons van omalizumab aangetoond ten opzichte van patiënten met hogere IgE-spiegels [8]. Doordat omalizumab selectief bindt aan humaan IgE is dit een paradoxaal resultaat welke niet goed te verklaren is [5]. Waarschijnlijker is dat het bij lage IgE-spiegels om minder ernstig aangedane CE-patienten gaat en betreft het hier een subgroepanalyse bevinding die positief uitvalt aangezien het afkappunt van 700 IU/mL arbitrair lijkt gekozen.

In beide studies werd bovendien gesuggereerd dat omalizumab effectief kan zijn in vooraf geselecteerde patiënten, maar dat dit afhankelijk is van de hoogte van IgE-spiegels en de toegediende dosering van omalizumab [8,9]. Hieruit is echter niet duidelijk af te leiden of dit ook voor pediatrische patiënten geldt.

Chan et al. toonde daarentegen wel een significant verschil aan betreffende de klinische effectiviteit van omalizumab bij pediatrische patiënten met CE [10]. Doch moeten ook deze resultaten voorzichtig worden geïnterpreteerd doordat de minimal clinically important difference (MCID) voor de SCORAD-index 8,7 en de MCID voor de CDLQI/DLQI slechts 4 bedraagt [12], waardoor relatief snel een significant verschil kan worden gevonden. Een klein voordeel lijkt echter wel het besparend effect van topicale steroïden tijdens gebruik van omalizumab. Opvallend is dat ook in deze studie, patiënten met lagere IgE-spiegels een betere klinische respons hadden [10].

Omalizumab lijkt goed verdragen te worden door kinderen (tabel 1) en de studies schetsen een relatief gunstig veiligheidsprofiel [8,9]. Daarbij wordt omalizumab ook al (geregistreerd) gebruikt bij andere pediatrische indicaties zoals astma en chronische urticaria > 12 jaar [3]. Wel is anafylaxie bij een deelnemer gemeld tien uur na de derde injectie van omalizumab in het onderzoek van Chan et al. De deelnemer bleek echter bekend te zijn met idiopathische anafylaxie en wekelijkse allergische reacties [10].

Tevens zijn in de literatuur enkele casuïstische mededelingen gevonden die de effectiviteit van omalizumab bij pediatrische patiënten beschrijven, zo ook die van Ianelli et al. die niet uitsluit dat de effectiviteit van omalizumab bij pediatrische patiënten anders is bij aanwezigheid van de atopische comorbiditeit astma. Een interessante bijkomende vraag is of door atopische comorbiditeiten met omalizumab te behandelen CE ook verbetert. Dit lijkt theoretisch niet onwaarschijnlijk [13].

Onderzoeken naar effectiviteit van omalizumab in volwassen met CE geven ongeveer dezelfde resultaten aan. Omalizumab blijkt ook hier een relatief veilig middel te zijn en enig klinisch voordeel te geven. Bij de onderzoeken in volwassenen blijkt echter ook het gebrek aan RCT’s een grote limitatie te zijn [14].

Hoewel er geen direct vergelijkende studies zijn tussen omalizumab en andere adjuvantia zijn, is er weinig ruimte op de therapeutische ladder van CE voor omalizumab om het te plaatsen tussen topicale corticosteroïden en het veel werkzamere, doch minder veilige, ciclosporine. Sterke concurrenten zijn verder de nieuwe topicale JAK-remmers [17].

Tevens is dupilumab – een andere biological – reeds geregistreerd voor kinderen vanaf twaalf jaar. De werkzaamheid van dupilumab is aangetoond in 251 adolescenten (12-17 jaar) met CE in een multicentrisch RCT. Na zestien weken is een verbetering gezien in de Investigator’s Global Assessment (IGA), van ‘schoon’ tot ‘bijna schoon’ in 24,4% (dupilumab-groep) ten opzichte van 2,4% (placebogroep). Verder bereikte een significant hoger percentage patiënten met dupilumab een snellere verbetering op de pruritus-NRS-schaal voor de mate van jeuk in vergelijking met placebo [15,16]. Daarnaast zullen ook andere monoklonale antilichamen binnenkort geregistreerd worden (nemolizumab, lebrikizumab en tralokinumab) [15].

Bovendien is omalizumab prijstechnisch niet een voor de hand liggende keuze. De prijs voor een injectieflacon (150 mg) komt gemiddeld uit op € 425,95 [18]. De doseringen in de onderzoeken liepen op tot 900 mg per maand. Hierdoor kunnen de prijzen erg oplopen.

Ten slotte is slechts een klein aantal klinische trials geïncludeerd en zijn in de meta-analyses zowel volwassenen als kinderen geïncludeerd [8,9].

De effectiviteit van omalizumab is niet ondubbelzinnig aangetoond bij pediatrische patiënten met ernstig constitutioneel eczeem. In subgroepanalyses lijken patiënten met lage IgE-spiegels meer baat te hebben, maar deze conclusie is gebaseerd op een beperkt aantal beschikbare studies. Hoewel omalizumab een relatief veilig middel in pediatrische setting is, is het onwaarschijnlijk dat omalizumab wordt opgenomen in de richtlijnen voor pediatrische patiënten met ernstig constitutioneel eczeem. Mild eczeem is ook geen voor de hand liggende indicatie, aangezien hiervoor reeds veilige en werkzame dermatocorticosteroïden bestaan. Op basis van deze resultaten en andere beschikbare opties is het niet aan te bevelen om verder onderzoek te doen naar omalizumab als aanvullende behandeling bij CE.