Meerderheid van de intensivecarepatiënten behandeld met ciprofloxacine bereikt de farmacodynamische streefwaarde niet

De morbiditeit en mortaliteit bij ernstig zieke patiënten op de intensive care (IC) met infecties blijft een wereldwijd gezondheidsprobleem. Zowel de incidentie van infecties als het sterftecijfer dat hieraan gekoppeld is, zijn in de afgelopen decennia niet verbeterd [1,2]. Snelle identificatie en een optimale behandeling van bacteriële infecties in deze patiëntengroep is essentieel. Eerdere studies hebben aangetoond dat suboptimale spiegels van antibiotica bij IC-patiënten niet ongewoon zijn [3-7]. Deze bevindingen zijn toegeschreven aan de pathofysiologische veranderingen die kenmerkend zijn voor IC-patiënten, zoals veranderingen in de klaring en het verdelingsvolume [3,8-10]. Therapeutic drug monitoring (TDM) is een veelgebruikte doseringsstrategie om de toxiciteit van een geneesmiddel te minimaliseren en de werkzaamheid ervan te maximaliseren. Hoewel TDM bij antibiotica met een bredere therapeutische index, zoals fluorchinolonen, ook wordt aanbevolen [6,11,12], wordt het niet routinematig ingezet in de meeste ziekenhuizen. Het fluorchinolon ciprofloxacine wordt gekenmerkt door een snelle concentratie-afhankelijke bactericide activiteit tegen de meeste gramnegatieve aerobe bacteriën en in mindere mate tegen veel grampositieve bacteriën [13,14]. Vanwege zijn bacteriedodende activiteit bij nosocomiale infecties wordt ciprofloxacine op de IC veel voorgeschreven. De oppervlakte onder de vrije concentratie-tijdcurve gedeeld door de minimaal remmende concentratie (ƒAUC_0-24/MIC)-ratio en de maximale concentratie gedeeld door de MIC (ƒC_max/MIC)-ratio, zijn goede voorspellers voor de effectiviteit van ciprofloxacine [7,11]. Voor ciprofloxacine zijn een ƒAUC_0-24/MIC ≥ 100 en ƒC_max/MIC ≥ 10 in kritisch zieke patiënten de farmacodynamische streefwaardes (FDS’s) voor het bereiken van klinische genezing [15,16]. In dit onderzoek bestuderen we de frequentie van het behalen van de FDS van empirisch gedoseerde ciprofloxacine en de patiëntkenmerken die geassocieerd zijn met het niet bereiken van de FDS.

Dit onderzoek betreft een prospectief, observationeel, farmacokinetisch/farmacodynamisch (PK/PD)-onderzoek op de volwassen intensivecare (IC)-afdelingen van het Erasmus Medisch Centrum (EMC) en het Maasstad Ziekenhuis (MSZ) te Rotterdam. Dit onderzoek maakte deel uit van een groter multicenter onderzoek (EXPAT), waarin de PK/PD van fluorchinolonen en betalactam-antibiotica wordt onderzocht. Het onderzoek is goedgekeurd door de medisch-ethische toetsingscommissie van het Erasmus MC en geregistreerd in het Nederlandse Trial Register (ID: NTR5632).

Alle patiënten die werden opgenomen in de periode januari tot en met december 2016 op de volwassen IC-afdelingen van beide ziekenhuizen kwamen in aanmerking voor inclusie. De inclusiecriteria van dit onderzoek waren:

• leeftijd ≥ 18 jaar;

• intraveneuze ciprofloxacinetherapie;

• geschikte intraveneuze toegang;

• verwachte IC-opnameduur ≥ 72 uur.

De dosering en duur van de therapie zijn volgens lokaal antibioticabeleid gekozen, de standaard startdosis in het MSZ is tweemaal daags 400 mg en in het EMC driemaal daags 400 mg.

Demografische en klinische patiëntgegevens zijn verzameld uit het elektronische patiëntendossier en het patiëntdatamanagementsysteem. De gegevensverzameling is vastgelegd in het Electronic Data Capture programma OpenClinica.

Op basis van optimale bemonstering werden op dag 2 van de therapie op vijf verschillende tijdstippen bloedmonsters afgenomen. Plasmaconcentraties werden bepaald met een conform de Food and Drug Administration gevalideerde multi-analyse UPLC-MS/MS-assay. Gemeten concentraties werden gecorrigeerd voor percentage eiwitbinding (30%) [17].

Als primaire eindpunten zijn de volgende PK/PD indices berekend:

• ƒAUC_0-24/MIC;

• % ƒAUC_0-24/MIC ≥ 100;

• ƒC_max/MIC;

• % ƒC_max/MIC ≥ 10.

Voor het berekenen van de ƒAUC_0-24/MIC en ƒC_max/MIC-ratio’s werd gebruik gemaakt van het niet-soortgerelateerde PK/PD klinische breekpunt van 0,5 mg/L. Dit is de hoogste waarde van de MIC waarvan verwacht mag worden dat ciprofloxacine onder standaard omstandigheden effectief is voor Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Staphylococcus spp., Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis en Neisseria spp [18].

Leeftijd, body mass index (BMI), creatinineklaring, albumine, vochtbalans, ureum, sequential organ failure assessment (SOFA)-score en acute physiology and chronic health evaluation (APACHE) II-score werden als risicofactoren getest met betrekking tot hun relatie met de berekenende ƒAUC_0-24/MIC.

Niet-compartimentele PK-analyse van de plasmaconcentratie-tijddata werd uitgevoerd met PKSolver versie 2.0 [19]. Voor de statistische toetsen is IBM Statistics SPSS (versie 24) gebruikt. Metrische variabelen werden getoetst op de normaliteit met de Shapiro-Wilk-test. Voor de vergelijking tussen de groepen patiënten die wel of niet de FDS behaald hadden, werden continue variabelen met een normale verdeling geanalyseerd met de ongepaarde t-toets en bij een niet-normale verdeling met de Mann-Whitneytoets. Categorische data werden getoetst met de chi-kwadraattoets of Fisher-exacttoets. Identificeren van klinische en demografische patiëntkenmerken die geassocieerd zijn met het niet bereiken van de FDS, werden getoetst met een multivariate analyse (Stepwise). Alleen de variabelen met significante regressiecoëfficiënten werden aan het multivariabel regressiemodel toegevoegd. Alle testen werden tweezijdig getoetst en een P-waarde van < 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

In dit onderzoek werden 43 IC-patiënten (leeftijd: 66 jaar [56,5-70,5]; APACHE II-score: 22 [19-26]; SOFA-score: 13 [12-17]) geïncludeerd. De mediane ƒAUC_0-24 en C_max zijn respectievelijk 29,9 mg·h/L (19,6-42,1) en 3,0 mg/L (4,7-8,0). Klinische en demografische eigenschappen worden getoond in tabel 1, waarbij er onderscheid is gemaakt tussen de patiënten die wel en niet de FDS hebben behaald. De patiëntkarakteristieken tussen de twee groepen zijn vergelijkbaar, met uitzondering van de ƒAUC_0-24 (P < 0,001) en ƒC_max (P = 0,001). Binnen de eerste 30 dagen na opname overleden 10 patiënten (23,3%). Er was geen significant verschil in mortaliteit tussen de groepen patiënten die wel of niet de FDS behaalden (P = 0,325).

Bij een groot aantal patiënten werden de IC-streefwaardes niet bereikt. De proportie patiënten die de FDS bereikten, bij een klinisch breekpunt van 0,5 mg/L, is voor beide primaire eindpunten (ƒAUC_0-24/MIC ≥ 100 en ƒC_max/MIC ≥ 10) 16,3% (7/43). Het percentage patiënten met een adequate ƒAUC_0-24/MIC-ratio uitgezet tegen MIC = 0,0625-4 mg/L wordt in figuur 1 getoond.

Het geschatte regressiemodel verklaart een significante proportie van de variatie, 29,9% (F-test = 4,11; aantal vrijheidsgraden [df] = 1,38; P < 0,05). In de multivariabele analyse waren de BMI (regressiecoëfficiënt [B] = –3,755; 95%-betrouwbaarheidsinterval [95%-BI] = –6,302- –1,208), geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) op dag 2 (B = –0,348; 95%-BI = –0,641- –0,054) en albumine op dag 0 (B = –2,562; 95%-BI = –5,121- –0,004) significant geassocieerd met de afhankelijke variabele ƒAUC_0-24/MIC. De sterkste voorspeller was de variabele BMI, met een partiële en unieke bijdrage aan het model van respectievelijk 19,0% en 16,4%.

Van de 43 geïncludeerd IC-patiënten behaalde slechts 16,3% de FDS bij een klinisch breekpunt van 0,5 mg/L als uitgangswaarde voor de MIC. Onze uitkomsten komen overeen met resultaten uit eerder uitgevoerde onderzoeken naar blootstelling van ciprofloxacine in kritisch zieke patiënten [6,7,20,21]. In onze studie is geen significant effect van de dosis op het behalen van de FDS aangetoond. Er was weliswaar een numeriek verschil in het bereiken van de FDS tussen de tweemaal (11,5%) en de driemaal (28,6%) daagse dosering, maar dat verschil bereikte geen statistische significantie. Een mogelijke oorzaak hiervoor is het significante verschil in de eGFR bij aanvang tussen de drie doseringsgroepen (P = 0,046). In de driemaal daagse groep was de mediane eGFR 82,5 mL/min, in de een- en tweemaal daagse groepen respectievelijk 28,0 en 50,5 mL/min. Bij verminderde nierfunctie nemen halfwaardetijd en AUC van ciprofloxacine toe en neemt de renale klaring af, hierdoor wordt de kans op het behalen van de FDS bij een lage eGFR hoger. In verschillende studies is in subpopulaties het effect van de dosis op het behalen van PK/PD-doelen wel aangetoond [6,20]. Van Zanten et al. hebben in hun prospectieve studie laten zien dat tweemaal daags 400 mg, de meest gebruikelijke dosis van ciprofloxacine intraveneus, vaak inadequaat is om infecties bij kritisch zieke patiënten te behandelen [6]. Bovendien leiden subtherapeutische plasmaconcentraties niet alleen tot het falen van de behandeling, maar ook tot het ontstaan van resistentie tegen antibiotica [8]. Dit is met name een probleem met fluorchinolonen, aminoglycosiden en betalactam-antibiotica [22]. Van bijzonder belang is het vermogen van fluorchinolonen om resistentie te veroorzaken op andere klassen van antibiotica [23]. Inadequate antibioticablootstelling bij IC-patiënten blijkt bovendien een belangrijke onafhankelijke determinant te zijn bij ziekenhuissterfte [5,24]. In het algemeen wordt ciprofloxacine als veilig beschouwd en wordt het goed verdragen, zelfs bij hogere doses [25-27]. Rekening houdend met de toenemende resistentie tegen ciprofloxacine wereldwijd, is een ciprofloxacinedosis van 1200 mg intraveneus dagelijks bij patiënten met een normale nierfunctie gerechtvaardigd [28]. Op basis van TDM kan vervolgens vastgesteld worden of de beoogde FDS behaald wordt. In dit onderzoek is voor de AUC een afnameschema met vijf monsternames gebruikt, voor TDM adviseren wij een topspiegel of elke tweede spiegel naast de dalspiegel om met voldoende nauwkeurigheid de C_max en AUC te schatten [29].

Patiënten met een eGFR < 50 mL/min hadden een significant hogere kans (odds ratio = 0,106; 95%-BI = 0,012-0,977; P = 0,048) op het behalen van de FDS. Deze correlatie komt overeen met wat eerder in verschillende subpopulaties is aangetoond [30-33]. In dit onderzoek hebben we tevens laten zien dat een toename van de BMI en serumalbumine significant zijn geassocieerd met het niet behalen van de FDS.

Sterkte punten van dit onderzoek zijn het prospectieve ontwerp, de omvang en de uitvoering in zowel een academisch als een topklinisch ziekenhuis. Een beperking van deze studie is het gebruik van het klinische breekpunt van ciprofloxacine voor het berekenen van de primaire eindpunten. Dit leidt mogelijk tot een overschatting van het percentage patiënten met suboptimale blootstelling. Een andere beperking is het gebruik van een niet-compartimenteel model voor de AUC-berekening. Dit is een vereenvoudigde weergave van het gedrag van het antibioticum in de patiënt. De serumconcentraties van ciprofloxacine worden het best beschreven door een twee compartimentenmodel met nulde-orde input (infusie) en eerste-orde eliminatie [11,34,35].

Empirische benadering van intraveneuze ciprofloxacinedoseringen in kritisch zieke patiënten resulteert bij de meerderheid van de IC-patiënten in het niet behalen van de FDS. Op dit moment wordt TDM van fluorchinolonen niet als een routinematige interventie ingezet. Wij zijn van mening dat dat zou moeten veranderen. De hoge variabiliteit in de PK-parameters bij kritisch zieke patiënten, samen met toenemende MIC’s van gramnegatieve bacteriën, pleiten voor een individuele benadering van ciprofloxacinedoseringen op de IC.