Kwalificatie van 10 mL polypropyleen spuiten voor aseptische handelingen en bewaring op voorraad

In Nederland zijn in 2014 uit de ziekenhuizen 16.838 medicatie-incidenten gemeld bij de Centrale Medicatie-incidenten Registratie (CMR), waarvan 765 meldingen (5%) gerelateerd waren aan het bereiden en voor toediening gereed maken (VTGM) van de medicatie [1]. Risico’s bij VTGM bestaan uit de kans op microbiologische contaminatie en de kans op medicatiegerelateerde fouten [2, 3]. Het risico neemt toe naarmate er meer stappen moeten worden uitgevoerd bij het klaarmaken van het geneesmiddel. Het gebruik van kant-en-klare oplossingen in spuiten of flacons die door de ziekenhuisapotheek worden klaargemaakt, heeft daarom de voorkeur boven VTGM op de afdeling in het ziekenhuis [3, 4].

Apotheek A15 in Gorinchem, de apotheek van het Onze Lieve Vrouw Gasthuis in Amsterdam en de apotheek van het Diakonessenhuis in Utrecht maken jaarlijks gezamenlijk ongeveer 125.000 ready-to-administer (RTA) spuiten op voorraad klaar. Hiervoor worden onder andere Baxa Rapid-Fill spuiten van 10 mL gebruikt die met behulp van de Baxa Rapid-Fill Automated Syringe Filler worden gevuld met oplossingen voor parenterale toediening. Injectiespuiten, waaronder Baxa Rapid-Fill spuiten, zijn primair bedoeld voor direct gebruik van de bereide geneesmiddelen. Bij aseptische VTGM-handelingen voor bewaring op voorraad, waarbij de bewaartermijn maximaal één maand is, moet daarom worden aangetoond dat de spuiten geschikt zijn als verpakkingsmateriaal voor de beoogde bewaartermijn. In Nederland zijn enkel de drie meest voorkomende typen spuiten (BD Plastipack 50 mL spuit van de drie leveranciers Becton Dickinson Nederland, Added Pharma en Staxs [Klerpack]) hierop onderzocht door de commissie GMP-Z van de Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuisapothekers (NVZA) volgens de richtlijn GMP-Z Z3 Aseptische Handelingen [5].

Dit onderzoek test of de 10 mL Baxa Rapid-Fill spuiten voldoen aan de criteria zoals omschreven in dezelfde richtlijn. De opzet van het onderzoek is toepasbaar op ieder type spuit.

Er is voor deze kwalificatie gebruikgemaakt van Baxa Rapid-Fill spuiten (Rapid-Fill ASF Syringe Strip, Baxter). De onderdelen van de spuit zijn gemaakt van thermoplastisch elastomeer (dop en plunjertop) en polypropyleen (spuit en plunjer). Het etiket komt niet in contact met de inhoud van de spuit.

De spuiten zijn gevuld met 10 mL NaCl 0,9% (NaCl 0,9% infuuszak Viaflo, 1000 mL, charge 14F20T2B, vervaldatum 05-2017, Baxter) of 10 mL glucose 5% (Glucose 5% infuuszak Viaflo 1000 mL, charge 14E21E2N, vervaldatum 04-2017, Baxter). Om uit te sluiten dat eventueel aangetoonde leachables afkomstig zijn uit de kunststof infuuszakken waarin de oplossingen verpakt zitten (charge S1), zijn voor deze bepaling spuiten uitgevuld met oplossingen afkomstig uit glazen flacons (charge S2) met NaCl 0,9% (NaCl 0,9% infusievloeistof, flacon 100 mL, charge 14GL31, vervaldatum 20-11-2018, Fresenius Kabi Nederland) en glucose 5% (Glucose 5% infusievloeistof, flacon 100 mL, charge 14FI51, vervaldatum 09-2017, Fresenius Kabi Nederland).

De kwalificatie van de spuiten is uitgevoerd conform de Monografie voor steriele single-use plastic spuiten voor toediening van parenterale vloeistoffen na bewaren op voorraad uit de GMP-Z Z3 Aseptische Handelingen [5]. Er is onderzoek gedaan naar veranderingen in uiterlijk, pH en gewicht, naar de aanwezigheid van subvisuele deeltjes, siliconenolie en leachables (ongespecificeerde stoffen die uit de onderdelen van de spuit aan de inhoud hiervan kunnen worden afgegeven) en naar closure integrity (integriteit van de afsluiting van de spuiten) [5].

De GMP-Z Z3 houdt een maximale bewaartermijn aan van 1 maand in de koelkast gevolgd door 7 dagen bij kamertemperatuur (t = 5 weken) voor producten die zijn klaargemaakt onder maximale productbescherming.

De te onderzoeken spuiten zijn onder maximale productbescherming in een laminar air flow-kast (LAF-kast; cross flow, type IF/CF 91/183, Interflow) met behulp van de Rapid-Fill Automated Syringe Filler (Model 6400-0971, Baxa) aseptisch gevuld met de testoplossingen S1 en S2 [5].

De spuiten voor het onderzoek op de hierna genoemde parameters zijn op de dag van uitvullen verstuurd naar de laboratoria waar de verschillende onderzoeken zijn uitgevoerd. Het onderzoek op t = 0 is de dag na uitvullen uitgevoerd, t = 1 een week na uitvullen, t = 2 twee weken na uitvullen en zo verder tot t = 9, welk onderzoek negen weken na uitvullen is uitgevoerd.

De spuiten werden in Apotheek A15 gedurende 4 weken bewaard in de koelkast (2-8°C), gevolgd door 1 week bij kamertemperatuur (15-25°C) (t = 5 weken). Voor het onderzoek naar leachables zijn de spuiten gedurende 8 weken in de koelkast bewaard, gevolgd door 1 week bij kamertemperatuur (t = 9 weken). Bij elk onderzoek is een monster meegenomen van de blanco oplossing uit de oorspronkelijke verpakking (kunststof infuuszak of glazen flacon).

De inhoud van 10 spuiten met NaCl 0,9% en 10 spuiten met glucose 5% van charge S1 is onderzocht op uiterlijk op t = 0 weken en t = 5 weken volgens monografie 2.2.1 (helderheid) [6], monografie 2.9.20 (deeltjes) [7] en monografie 2.2.2 (kleur) [8] van de Europese Farmacopee (PhEur).

De helderheid is op t = 0 weken en t = 5 weken visueel beoordeeld door de oplossing in de spuiten en de blanco oplossingen te vergelijken met vers gezuiverd water en opalescentiestandaard I uit de PhEur.

Voor het onderzoek op zichtbare deeltjes zijn de spuiten visueel beoordeeld op t = 0 weken en t = 5 weken met behulp van een schouwlamp (Allen Vanguard, Type LV28, P.W. Allen & Co).

De kleur van de oplossingen in de spuiten is op t = 0 weken en t = 5 weken visueel beoordeeld door ze te vergelijken met vers gezuiverd water en PhEur-referentieoplossing B9.

Hoofdstuk Z3 van de GMP-Z stelt zelf geen eisen aan het uiterlijk van de testoplossingen [5] maar de oplossingen dienen helder en vrij van zichtbare deeltjes te zijn [9]. Oplossingen met NaCl moeten kleurloos zijn [10] en oplossingen met glucose mogen niet intenser gekleurd zijn dan PhEur-referentieoplossing BY₇ [11].

De pH van 10 spuiten met NaCl 0,9% en 10 spuiten met glucose 5% van charge S1 is gemeten met een pH-meter (Metrohm 827) volgens PhEur-monografie 2.2.3 (pH) [12] op t = 0 weken en t = 5 weken.

De GMP-Z Z3 stelt zelf geen eisen aan de pH-veranderingen van de testoplossingen.

Het gewicht van 10 spuiten met NaCl 0,9% en 10 spuiten met glucose 5% van charge S1 is met een analytische balans (MSE324S, Sartorius) gemeten op t = 0 weken en t = 5 weken.

De gewichtsverandering mag maximaal 2% zijn van het gewicht op t = 0 weken [5].

De onderzoeken naar subvisuele deeltjes zijn uitgevoerd conform PhEur 2.9.19 met behulp van een deeltjestelapparaat (counter PSS Accusizer 780, sensor PSS LE-400-05, sampler PSS Accusizer 780/SIS) [13, 14]. Op t = 0 weken en t = 5 weken zijn 15 spuiten met NaCl 0,9% en 15 spuiten met glucose 5% van charge S1 onderzocht.

De eis aan het gemiddeld aantal deeltjes met grootte ≥ 10 µm is ≤ 6000 per verpakking en de eis aan het gemiddeld aantal deeltjes met grootte ≥ 25 µm is ≤ 600 per verpakking [13].

De aanwezigheid van siliconenolie is bepaald met behulp van massaspectrometrie met inductief gekoppeld plasma (ICP-MS) in 10 spuiten met NaCl 0,9% en 10 spuiten met glucose 5% van charge S1 op t = 5 weken. De bepaalde concentratie silicium is een maat voor de hoeveelheid siliconenolie in de spuiten.

De gemiddelde concentratie silicium in de inhoud van de spuiten mag maximaal 500 μg/L zijn [5].

De aanwezigheid van leachables is bepaald met hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC) en UV-spectrofotometrie op 10 spuiten met NaCl 0,9% en 10 spuiten met glucose 5% van charge S2 op t = 0 weken, t = 5 weken en t = 9 weken.

De GMP-Z Z3 stelt zelf geen eisen aan de resultaten van de HPLC-bepaling [5]. Volgens PhEur-monografie 2.2.25 [15] mag de UV-absorptie bij 220-340 nm maximaal 0,40 zijn.

In het uitgevoerde onderzoek zijn 12 spuiten gevuld met bouillon. De spuiten, waarin na 7 dagen bebroeden bij 35°C geen groei waarneembaar was, zijn gedurende 15 uur tot boven de dop ondergedompeld in 2,5 mL bouillon die was geënt met 10⁸ kolonievormende eenheden (KVE) per mL Pseudomonas aeruginosa (10 spuiten met dop, 2 spuiten zonder dop als positieve controle). Hierna werden de spuiten gedurende 7 dagen bebroed bij 35°C.

De resultaten van de onderzoeken zijn weergegeven in tabellen 1 t/m 6.

Alle oplossingen bleven gedurende de bewaartermijn helder, vrij van zichtbare deeltjes en kleurloos. Er zijn geen verschillen waargenomen tussen de spuiten met NaCl 0,9% dan wel met glucose 5% en de corresponderende blanco oplossingen uit de infuuszakken.

De pH-verschillen tussen de oplossingen in de spuiten en de blanco oplossingen in de infuuszakken verschilden op t = 5 weken gemiddeld –0,17 (NaCl) en –0,25 (glucose) met de pH-verschillen op t = 0 weken (tabel 2).

Het verschil in gewicht op t = 5 weken ten opzichte van t = 0 is bij alle spuiten minder dan 2% (tabel 3).

De oplossingen in de spuiten voldeden aan de PhEur-eisen, maar bevatten meer subvisuele deeltjes dan de blanco oplossingen (tabel 4).

De gemiddelde concentratie silicium in beide typen spuiten was minder dan 500 μg/L (tabel 5).

De spuiten geven leachables af aan de oplossingen. Bij het HPLC-onderzoek werden op t = 0 weken in de spuit meer kleine signalen waargenomen dan in de blanco oplossing. De signalen namen toe op t = 5 weken. Op t = 9 weken bleven de signalen gelijk aan die op t = 5 weken. De signalen waren gelijk voor de spuiten met NaCl 0,9% en spuiten met glucose 5% en verschilden onderling nauwelijks. De UV-spectra voldeden aan de eisen van de PhEur (extinctie < 0,4) (tabel 6).

Er werd geen groei waargenomen in de spuiten met dop tijdens de closure integrity test terwijl de spuiten zonder dop wel groei lieten zien.

De onderzoeken zijn uitgevoerd op spuiten gevuld met NaCl 0,9% en met glucose 5%. Dit zijn basisoplossingen voor oplossingen voor parenterale toediening welke representatief worden geacht voor een breed scala aan parenteraal toe te dienen geneesmiddelen. Voor vergelijkbare injectievloeistoffen is geen aanvullende kwalificatie van de spuiten noodzakelijk. Oplossingen met andere fysisch-chemische eigenschappen kunnen een andere invloed hebben op de gebruikte spuiten. Voor oplossingen die significant afwijken van de gebruikte testoplossingen, bijvoorbeeld met een erg lage of hoge pH of een niet-waterig oplosmiddel, zouden de onderzoeken herhaald moeten worden. Een concreet advies is hierover echter niet te geven. Deze afweging zal per product gemaakt moeten worden op basis van samenstelling en eigenschappen van het product.

Bij het onderzoek op gewicht werd na 1 week en na 2 weken een toename waargenomen (tabel 3). Dit is opmerkelijk omdat na 5 weken het gewicht gelijk was of was afgenomen ten opzichte van t = 0 weken. Omdat de spuiten gedurende de eerste 4 weken in de koelkast zijn bewaard, is het denkbaar dat er condensvorming is opgetreden bij het uit de koelkast halen van de spuiten voor het uitvoeren van de weging, waardoor het gewicht iets is toegenomen. In week 5 zijn de spuiten in de klimaatkamer bewaard zodat hier geen condensvorming optreedt bij verplaatsing naar de balans.

De spuiten voldoen aan de eisen van de PhEur voor leachables. In absolute aantallen gaven de Baxa Rapid-Fill spuiten meer leachables af aan de inhoud dan de 50 mL spuiten van het NVZA-onderzoek [17]. Qua concentratie waren ze vergelijkbaar. De identiteit van de aanwezige leachables is onbekend waardoor het niet mogelijk is een conclusie te trekken over de mogelijke toxiciteit van de gemeten componenten of de invloed op het product. De absolute concentratie leachables in de spuiten was echter zeer laag en bleef gelijk bij een bewaartermijn die tweemaal zo lang was als de beoogde maximale bewaartermijn van de spuiten (t = 9 weken). Dit onderzoek maakt de aanwezigheid van leachables inzichtelijk en zorgt dat het mogelijk is spuiten van verschillende fabrikanten te vergelijken [5].

Vooruitlopend op het beschikbaar komen van de GMP-Z Z3 is er een bouillontest voor closure integrity uitgevoerd volgens het destijds geldende technisch rapport no. 27 van de Parenteral Drug Association [16] (liquid immersion microbial challenge test). Dit onderzoek wijkt af van de omschreven closure integrity test van de GMP-Z Z3, waar driemaal 100 spuiten pas na 5 weken worden geïncubeerd en opzettelijk worden besmet als positieve controle [5]. De spuiten voldeden aan de closure integrity test die eerder is uitgevoerd conform de liquid immersion microbial challenge test [16]. Omdat de fabrikant in de tussentijd geen wijzigingen in de spuiten en/of doppen heeft aangebracht, worden de gegevens op dit moment nog steeds als valide beschouwd. Daarnaast worden jaarlijks driemaal 1000 spuiten met bouillon uitgevuld en gedurende 7 dagen geïncubeerd. Het is op basis van deze resultaten en door de eerder verkregen resultaten van de closure integrity test verdedigbaar dat er niet opnieuw een volledige bouillontest is gedaan voor dit onderzoek.

De in de GMP-Z Z3 omschreven dye immersion test is niet uitgevoerd. Dit onderzoek laat zien of het mogelijk is een kleurstof in de afgesloten spuit te laten binnendringen. Het resultaat is afhankelijk van vele factoren (drukprofiel, concentratie kleurstof, visuele scherpte van de waarnemer en een niet-eenduidige relatie met poriegrootte waardoor alsnog een micro-organisme zou kunnen binnendringen). Als de kleurtest negatief is (geen kleur waargenomen in het product) biedt dit geen garantie dat ook de microbiologische integriteit is geborgd. Deze zou dan alsnog moeten worden aangetoond met een bouillontest zoals reeds eerder is uitgevoerd.

De maximale houdbaarheidstermijn conform GMP-Z Z3 is 1 maand in de koelkast gevolgd door 1 week bij kamertemperatuur. Op basis van de verkregen informatie uit dit onderzoek, kan ook minstens deze termijn worden toegekend voor de stabiliteit en de compatibiliteit van de 10 mL Baxa Rapid-Fill spuiten.

De 10 mL Baxa Rapid-Fill spuiten met NaCl 0,9% of met glucose 5% voldoen aan de criteria van de GMP-Z Z3 gedurende een bewaartermijn van 1 maand in de koelkast gevolgd door 1 week bij kamertemperatuur. De spuiten zijn hiermee gekwalificeerd voor het beoogde gebruik bij het op voorraad voor toediening gereed maken van medicatie.