Het gebruik van thiazidediuretica bij een zeer lage glomerulaire filtratiesnelheid

In het boekje Verminderde nierfunctie van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) wordt geadviseerd om thiazidediuretica bij een creatinineklaring onder de 30 ml/min niet te gebruiken, omdat het diuretisch effect onvoldoende is en dit kan leiden tot therapiefalen. Bij een klaring beneden de 10 ml/min kan een algemeen doseringsadvies niet gegeven worden. Het advies van deze aanbeveling is gebaseerd op een farmacokinetische studie uit 1983 [1]. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van studies gedaan met thiazidediuretica bij mensen met een sterk verminderde nierfunctie en het effect van thiazidediuretica op de bloeddruk, de natriumuitscheiding en het extracellulair volume.

In PubMed en EMBASE is gezocht naar studies waarbij thiaziden of thiazideachtige diuretica werden gebruikt bij mensen met chronische nierschade. Chronische nierschade werd gedefinieerd als een gemiddelde glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van 40 ml/min of minder. Er werden alleen Engels- en Nederlandstalige artikelen opgenomen waarbij thiazidediuretica gebruikt werden bij volwassenen als monotherapie of als add-on-therapie bij hypertensie of hartfalen en waarbij als uitkomstmaten het effect op de bloeddruk, circulerend volume of de fractionele natriumexcretie werden gemeten. Individuele case reports werden niet opgenomen.

Als zoektermen werden gebruikt:

• PubMed: (“thiazides”[MeSH Terms] OR “thiazides”[All Fields]) AND (“renal insufficiency, chronic”[MeSH Terms] OR (“renal”[All Fields] AND “insufficiency”[All Fields] AND “chronic”[All Fields]) OR “chronic renal insufficiency”[All Fields] OR (“chronic”[All Fields] AND “kidney”[All Fields] AND “disease”[All Fields]) OR “chronic kidney disease”[All Fields]).
• EMBASE: ‘thiazide diuretic agent’ AND ‘chronic kidney disease’.

Van alle zoekresultaten werd op basis van titel en samenvatting bekeken of de betreffende studie kon worden opgenomen voor verdere analyse. De geselecteerde studies werden als volledig tekstbestand onderzocht voor definitieve inclusie. Van geïncludeerde studies werden de referenties nagezocht om extra relevante studies te identificeren. Uit de geïncludeerde studies werden de volgende items geëxtraheerd: studieopzet, aantal patiënten in de thiazidegroep, naam thiazide, gemiddelde dosering, gehanteerd protocol, gemiddelde GFR, publicatiejaar, follow-up, effect op de bloeddruk, oedeem of symptomen van hartfalen, extracellulair volume en de fractionele natriumuitscheiding. Verder werden bijwerkingen toegeschreven aan de thiazidecomponent meegenomen.

In totaal werden in PubMed 247 en in EMBASE 752 potentiële artikelen gevonden met bovenstaande zoekstrategie. Op basis van titel en samenvatting bleven er 32 artikelen over en handmatig zoeken leverde nog 18 extra referenties op, waardoor er 50 artikelen werden gescreend op basis van de volledige tekst. Dit leverde uiteindelijk 10 artikelen op die werden geïncludeerd [2-11]. In figuur 1 is grafisch weergegeven hoe het selectieproces van de studies is verlopen.

In de geïncludeerde studies werden vier verschillende orale thiaziden onderzocht (metalozon, chloorthiazide, hydrochloorthiazide en chloortalidon), en één parenteraal thiazide (isobutylhydrochloorthiazide). Een overzicht van de studiekenmerken is weergegeven in tabel 1. De meeste studies werden prospectief gedaan en één studie retrospectief. Drie studies hadden een dubbele blindering en drie andere een enkele blindering. Van één studie werd dit niet gemeld. In acht studies werd als uitkomst de bloeddrukdaling bepaald, in zes de fractionele natriumuitscheiding (FE_Na) en in vijf studies een daling in extracellulair volume (ECV). De gemiddelde GFR was in acht studies < 30 ml/min en in twee studies tussen de 30 en 40 ml/min. De follow-up varieerde van 1 dag tot maximaal 1 jaar thiazidetherapie. Het aantal geïncludeerde patiënten lag tussen de 7 en 57 personen.

Er was een grote verscheidenheid aan studieprotocollen die gehanteerd werden, een overzicht is te vinden in tabel 2. In vier studies werd gebruik gemaakt van een combinatie tussen een lis- en een thiazidediureticum, drie studies onderzochten thiazidemonotherapie en in drie studies werden lis- en thiazidediuretica in de laatste fase van de studie gecombineerd.

De fractionele natriumuitscheiding is het percentage van het gefilterde natrium dat wordt uitgescheiden in de urine, omdat de natriumconcentratie in de urine een slechte maat is voor de beoordeling van de natriumuitscheiding in de urine en omdat deze mede beïnvloed wordt door het urinevolume. Door gebruik te maken van de FE_Na wordt gecorrigeerd voor het urinevolume. De FE_Na wordt volgens deze formule berekend: FE_Na = 100 × (U_Na × S_Cr) / (S_Na × U_Cr) [12], waarin U_Na/Cr = natrium-/serumcreatinineconcentratie in urine (mmol/L), S_Na/Cr = natrium-/serumcreatinineconcentratie (in mmol/L).

In drie van de zes studies waarin de FE_Na werd gemeten gaven thiaziden een verhoogde uitscheiding ten opzichte van de uitgangswaarde. Deze verhoging lag tussen de 9 en 48%. In twee studies was dit alleen het geval in de combinatie van een lis- met thiazidediureticum.

Het ECV werd veelal gemeten door de gewichtsafname of -toename van de patiënt te meten en in één studie via gewichtsafname en pletysmografie (Agarwal). Met pletysmografie kan worden bepaald met hoeveel het extracellulair volume (ECV) van een patiënt is toe- of afgenomen. De resultaten staan in tabel 3. Het ECV nam in twee van de vijf studies significant af in de thiazidegroep en in één studie in de combinatiegroep van lis- en thiazidediureticum. In twee studies werd geen significante afname in ECV gevonden.

De bloeddruk werd in de meeste studies gemeten met een sphygmomanometer of een kwikmanometer. Bij thuismetingen werd gebruik gemaakt van een automatische bloeddrukmeter. In één studie werd gebruik gemaakt van zowel thuismeting als 24-uurs ambulante bloeddrukmeting [9].

In de acht studies waarin het bloeddrukverlagende effect van het thiazidediureticum werd onderzocht, werd in zeven studies een statistisch significante afname gevonden in de systolische en diastolische bloeddruk. In slechts één studie werd geen significant effect gevonden van het thiazidediureticum op de bloeddruk. De systolische bloeddruk daalde tussen de 9 en 37 mmHg en de diastolische bloeddruk tussen de 5 en 15 mmHg. In één studie werd de mean arterial pressure (MAP) bepaald: de bloeddruk in een enkele hartcyclus. De MAP daalde in deze studie met 14 mmHg.

Een interessante observatie was dat in de studie van Hoshino et al. er een significante daling plaatsvond in albuminurie, de albumine-creatinineratio nam af van 6,7 naar 2,4 g/g creatinine (–4,3 g/g creatinine) [10].

Als bijwerkingen werden in de verschillende studies gemeld: een stijging van het urinezuur, hypokaliëmie, hyponatriëmie, daling in GFR (–8 ml/min, –2 ml/min), polyurie, asthenie (zwakte), spierkramp, daling in bloeddruk en daardoor uitval uit de studie, duizeligheid, hyperglykemie, obstipatie. De cardiovasculaire bijwerkingen zoals bloeddrukdaling en orthostase kwamen vooral voor bij de lis- thiazidecombinatie. In de thiazidegroep waren de bijwerkingen meestal mild en tijdelijk van aard. Bij één studie werden geen bijwerkingen gemeld, bij een andere studie werd vermeld dat de bijwerkingen zeer mild van aard waren.

Thiazidediuretica worden in het algemeen ontraden bij een verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min), omdat wordt verondersteld dat het diuretisch en bloeddrukverlagende effect minder is. De verklaring die hiervoor wordt aangedragen is, dat bij een verlaagde GFR er minder thiazidediureticum wordt uitgescheiden in de proximale tubuli en er daarom minder van het diureticum beschikbaar is om in de distale tubuli de natriumchloride-cotransporter (NCC) te remmen. Hierdoor worden minder natrium en chloride uitgescheiden en neemt de diurese af en derhalve ook het bloeddrukverlagend effect [13,14]. Voor lisdiuretica geldt ook dat hun uitscheiding in de tubulaire vloeistof afneemt met een verminderde nierfunctie. In de lis van Henle wordt echter ongeveer 20% van het gefiltreerde natrium teruggeresorbeerd via de natriumkaliumchloride-cotransporter (NKCC2), tegenover slechts 5% in de distale tubulus waar de NCC’s zich bevinden. Het diuretisch effect van lisdiuretica is daardoor groter [13]. Onderzoek naar de farmacokinetiek van hydrochloorthiazide (HCT) door Niemeyer et al. onder 23 personen bij verschillende nierfuncties liet zien dat de plasmahalfwaardetijd van HCT toenam van 6,4 uur bij patiënten met een normale nierfunctie naar 11,5 uur bij patiënten met een nierfunctie tussen de 30 en 90 ml/min en naar 20,7 uur bij personen met een klaring < 30 ml/min (n = 7). In deze studie werd het (verkeerde) advies gegeven om de HCT-dosis te halveren bij een nierfunctie tussen de 30 en 90 ml/min en om de dosis te verlagen tot 25% bij een klaring onder de 30 ml/min om bijwerkingen te voorkomen [1]. De studie van Niemeyer wordt aangehaald in de doseeradviezen van de kennisbank van de KNMP, samen met de summary of product characteristics.

Uit de kleinschalige studies die in dit artikel worden gepresenteerd, blijkt echter dat thiazidediuretica ook bij een sterk verminderde nierfunctie wel degelijk effectief kunnen zijn. Zo verlagen ze de bloeddruk, verhogen ze de natriumuitscheiding en verminderen ze het extracellulair volume in het merendeel van de studies. Daarnaast versterken thiazidediuretica het effect van lisdiuretica bij patiënten met een verminderde nierfunctie en hypertensie. Hoe kan het dat thiazidediuretica toch een effect hebben bij een lage GFR zoals blijkt uit de hier gepresenteerde studies?

Een mogelijke verklaring voor de werkzaamheid van thiazidediuretica bij een verminderde nierfunctie kan gegeven worden als men bedenkt dat de nier diverse aanpassingsmechanismen heeft om, ondanks de afnemende GFR, toch het circulerend volume in stand te houden tot vrijwel normale waarden. Pas bij endstage renal disease ontstaan er volumeproblemen. Deze observaties kunnen worden verklaard door de intact nephron hypothesis, die inhoudt dat de volumestatus en het serumnatriumgehalte veelal langdurig behouden blijven bij lage GFR, waarschijnlijk door hyperfunctie van de steeds kleiner wordende set van functionerende nefronen. De intacte nefronen ondergaan veranderingen en gaan glomerulaire hyperfiltratie en glomerulaire hypertensie vertonen. Door afnemende weerstand van de afferente en efferente arteriolen, neemt de doorstroming van de intacte nefronen toe. Omdat de afferente arteriole sterker in weerstand daalt dan de efferente arteriole, ontstaat er glomerulaire hypertensie (de hydrostatische druk in de glomerulus neemt toe), waardoor de filtratiefractie stijgt. Dus in de intacte nefronen stijgt de zogenaamde single nephron GFR (SNGFR) en in de beschadigde nefronen daalt de SNGFR, de totale GFR daalt. Doordat de filtratiefractie stijgt, neemt het natriumaanbod in het distale gedeelte (vanaf de lis van Henle) van het intacte nefron toe. De reabsorptie van natrium in de proximale tubulus verandert niet veel. De uitscheiding / resorptie van natrium vindt vooral plaats in het distale gedeelte van het nefron. (Voor een uitgebreide verhandeling van adaptatie van nefronen bij chronische nierziekte wordt verwezen naar hoofdstuk 51 van handboek Brenner & Rector’s, The Kidney [15].) Doordat er meer natrium aanwezig is, zal het aanwezige thiazidediureticum dus een sterker natriuretisch effect hebben.

Thiazidediuretica zijn voor het grootste gedeelte gebonden aan eiwitten (volgens de kennisbank van de KNMP is dat voor HCT 40-70%, chloortalidon 76% en indapamide 79%). Ze worden niet gefiltreerd in de glomeruli, maar worden actief uitgescheiden in de proximale tubuli vanuit de peritubulaire capillairen [16,17]. Doordat de filtratiefractie is gestegen in de intacte nefronen, zal er meer vloeistof worden gefiltreerd en stijgt postglomerulair de concentratie van het eiwitgebonden thiazidediureticum, waardoor er meer thiazide beschikbaar is voor secretie in de proximale tubulus. Secretie vindt plaats via de organic anion transporters 1 en 3 (OAT1 en OAT3) [16-19]. Een andere factor die mogelijk bijdraagt aan de uitscheiding in de proximale tubulus (naast de verhoogde concentratie) van de thiazidediuretica in de peritubilaire capillairen is de observatie uit studies in muizen en ratten dat thiazidediuretica (en lisdiuretica) bij herhaalde toediening een upregulatie van OAT1 veroorzaken [20]. Dit laatste zal in de mens echter nog verder onderzocht moeten worden. Door upregulatie van OAT1 stijgt de capaciteit in de intacte nefronen om thiazide uit te scheiden in de tubuli en zal de concentratie ervan toenemen.

Er zijn dus potentieel drie mogelijkheden waardoor thiaziden hun werking kunnen uitoefenen in patiënten met een lage GFR, dit zijn:

• toegenomen concentratie van het thiazidediureticum postglomerulair;

• upregulatie van OAT1 bij herhaalde toediening;

• verhoogde effectiviteit doordat er distaal meer natrium beschikbaar is door hyperfiltratie in intacte nefronen.

Uit de bevindingen van de in dit artikel gepresenteerde, kleine studies blijkt dat thiazidediuretica de natriumexcretie verhogen, het ECV doen dalen en een bloeddrukverlagend effect hebben bij patiënten met een GFR < 40 ml/min. Hiervoor lijkt bovendien een plausibele verklaring gevonden te kunnen worden. Er kan geconcludeerd worden dat het advies om terughoudend te zijn met het voorschrijven van thiazidediuretica bij een lage GFR wellicht niet zo strikt dient te worden opgevolgd en dat thiazidediuretica een goede keuze kunnen zijn met name bij patiënten met een toegenomen ECV (zoals veel voorkomt bij chronische nierziekten) en hyperkaliëmie (denk aan patiënten met hartfalen, die bètablokkers, ACE-remmers en aldosteronantagonisten gebruiken). Bij deze patiënten kunnen thiaziden een toegevoegde waarde hebben om de volumestatus te normaliseren en om de kaliumuitscheiding te verhogen, zeker als deze gecombineerd worden met lisdiuretica. Ook bij patiënten met hypertensie kunnen thiaziden hun bloeddrukverlagende effect bewerkstelligen, ondanks een lage GFR. Voor een definitieve uitspraak over thiazidegebruik bij patiënten met een lage GFR en hun effect op mortaliteit zijn grotere gerandomiseerde, klinische studies nodig (dit geldt overigens ook voor andere antihypertensiva).

Om de bevindingen uit de in dit artikel geïncludeerde studies om te zetten in een concreet doseeradvies voor een eGFR < 40 ml/min moet worden gekeken naar de studies waarbij gebruik gemaakt werd van chloortalidon en HCT, omdat deze middelen in Nederland geregistreerd zijn. De gebruikte HCT-doseringen liepen uiteen van 14 tot 70 mg per dag waarbij de doseerfrequentie in de studie van Wollam et al. tweemaal daags was en voor de andere studies eenmaal daags. Voor chloortalidon werd een dosering van 25-50 mg gebruikt. Het blijkt dat de in de studie gevonden doseringen wat hoger liggen dan de doseringen die bij hypertensie in het algemeen gebruikelijk zijn (12,5 mg HCT of chloortalidon). Omdat de meeste studies begonnen met een dosering van 25 mg per dag voor zowel HCT als chloortalidon, lijkt het logisch om deze bevinding over te nemen in een concreet doseeradvies bij een eGFR < 40 ml/min oor HCT en chloortalidon en het effect op de bloeddruk (en plasmanatrium en -kalium) te monitoren. Desgewenst kunnen de doseringen worden opgehoogd tot 50 mg per dag voor beide middelen. Het advies van de KNMP Kennisbank om thiaziden niet te gebruiken bij een GFR < 30 ml/min dient dus minder strikt te worden opgevolgd en te worden genuanceerd.