Het gebruik van incretines en het risico op alvleesklierkanker: een populatiegebaseerde cohortstudie

In Nederland lijdt ongeveer 5% van de bevolking aan diabetes mellitus, hetgeen deze ziekte een grote bedreiging maakt voor de volksgezondheid. Incretines (glucagon-like-peptide-1-receptoragonisten [GLP-1RA’s] en dipeptidylpeptidase-4-remmers [DPP-4I’s]) zijn nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes mellitus type 2. Incretines hebben een bewezen antihyperglykemisch effect met daarnaast een gewichtsreducerend effect en minimale kans op hypoglykemie [1]. Maar een potentieel belangrijke bijwerking van de incretines is alvleesklierkanker [1].

Dierstudies hebben een associatie laten zien tussen incretinegebruik en alvleesklierkanker. De FDA pharmacovigilance database heeft meldingen over pancreatitis ontvangen [2]. Tevens toonde een postmortem klinische studie dat bij overleden incretinegebruikers de alvleeskliermassa gemiddeld 40% groter was dan bij overleden gebruikers van andere orale antidiabetica [3]. Daarentegen werd er geen verhoogd risico op alvleesklierkanker gevonden bij incretinegebruikers in verschillende gerandomiseerde klinische studies (RCT’s) en een meta-analyse van verschillende RCT’s (N = 29.598, follow-upperiode 0,23-2,1 jaar) [4-6]. Ook werd er geen associatie gevonden in een grote observationele cohortstudie (N = 29.366 in cohort DPP-4I’s en thiazolidinedionen, N = 18.179 in cohort DPP-4I’s en sulfonylureumderivaten, follow-upperiode 5-18 maanden) [7].

Veel RCT’s beperkten zich tot oudere, cardiovasculair belaste incretinegebruikers, terwijl incretines door veel andere groepen patiënten worden gebruikt. Daarnaast werd in veel studies het risico op pancreascarcinoom niet bepaald voor de GLP-1RA’s of de veel voorschreven DPP4-I’s vildagliptine of linagliptine. Ook werden de resultaten niet gestratificeerd naar gebruiksduur. Zo’n stratificatie zou inzicht kunnen geven in de onderliggende etiologie [5, 6].

Het doel van deze studie was het bepalen van het risico op alvleesklierkanker bij incretinegebruikers. Incretinegebruikers werden vergeleken met gebruikers van andere orale bloedglucoseverlagende middelen.

Een retrospectieve populatiegebaseerde cohortstudie werd uitgevoerd met behulp van de Clinical Practice Research Datalink (CPRD), waarin informatie is opgenomen van 625 huisartsenpraktijken, overeenkomend met circa 7% van de Britse bevolking. De database bevat onder andere demografische informatie, informatie over ziekenhuisopnames, over bezoeken aan medisch specialisten en over belangrijke klinische diagnoses, en heeft een bewezen hoge validiteit [8, 9]. De studiepopulatie bestond uit alle personen ouder dan 18 jaar met minimaal één recept voor een oraal bloedglucoseverlagend middel binnen de studieperiode (13 juni 2007-31 augustus 2012). Patiënten met pancreascarcinoom, polycysteuze ovaria dan wel het polycysteusovariumsyndroom in de voorgeschiedenis werden geëxcludeerd. ‘Start of follow-up’ was de datum van het eerste voorschrift voor een oraal bloedglucoseverlagend middel. Alle patiënten werden in de tijd gevolgd tot het optreden van pancreascarcinoom of tot het moment dat ze niet langer werden gevolgd in de database.

Een Cox proportional hazards model met time varying exposure (PHREG-procedure, SAS 9.2) werd gebruikt om het risico op pancreascarcinoom te schatten bij incretinegebruikers in vergelijking met gebruikers van andere bloedglucoseverlagende middelen. Met behulp van univariate analyse werd onderzocht welke potentiële confounders en risicofactoren de bèta-coëfficiënt van de hazard ratio meer dan 5% veranderden. Daarnaast werden confounders toegevoegd op basis van consensus in de literatuur (duidelijke associatie met zowel blootstelling als uitkomst). De analyses werden vervolgens statistisch gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, comorbiditeiten en het gebruik van comedicatie. Een indicator “gegevens ontbreken” is meegenomen in de analyse om om te gaan met ontbrekende gegevens.

Er werden 28.370 incretinegebruikers en 182.428 gebruikers van andere orale bloedglucoseverlagende middelen geïncludeerd. De gemiddelde follow-upduur was 4,1 jaar voor incretinegebruikers en 3,3 jaar voor gebruikers van andere orale bloedglucoseverlagende middelen; de gemiddelde duur van incretinegebruik was 1,2 jaar (tabel 1).

Tabel 2 laat zien dat huidige incretinegebruikers geen verhoogd risico hadden op alvleesklierkanker in vergelijking met gebruikers van andere bloedglucoseverlagende middelen (gecorrigeerde hazard ratio [HR_cor] 1,36; 95%-betrouwbaarheidsinterval [BI95] 0,94-1,96).

Er zijn twee subanalyses uitgevoerd om de invloed van tijd te bestuderen. In de eerste analyse is de gebruiksduur onderzocht aan de hand van het aantal voorgeschreven recepten. In Groot-Brittannië wordt een recept doorgaans voor 28 dagen voorgeschreven. Er is daarom onderscheid gemaakt tussen kort (1-3 recepten), gemiddeld (4-7 recepten) en lang gebruik (≥ 8 recepten). Er werd een statistisch significant verhoogd risico op alvleesklierkanker gevonden bij gemiddelde gebruiksduur (HR_cor 1,86; BI95 1,01-3,42), dat verdween bij langdurig gebruik. In de tweede analyse is gekeken naar het effect van stoppen met een incretine in de tijd. Er is gekeken naar huidige gebruikers (laatste gebruik hoogstens 90 dagen geleden), recent gestopte gebruikers (laatste gebruik 91-180 dagen geleden) en voormalige gebruikers (laatste gebruik minstens 180 dagen geleden). Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de huidige en de voormalige gebruikers. Er werd echter een statistisch significant 3,7-voudig verhoogd risico op alvleesklierkanker gevonden bij de recent gestopte gebruikers (HR_cor 3,70; BI95 1,64-8,36).

Huidige incretinegebruikers hadden geen verhoogd risico op alvleesklierkanker. Het risico op alvleesklierkanker was ongeveer verdubbeld bij een gemiddelde gebruiksduur, waarna het verhoogde risico verdween bij langdurig gebruik. De aanwezigheid van bias en de afwezigheid van een associatie met gebruiksduur ondersteunen het ontbreken van een causaal effect tussen incretinegebruik en pancreascarcinoom.

De hoofdbevindingen in deze studie komen niet overeen met de resultaten van de studie van Elashoff en collega’s, die vonden dat alvleesklierkanker significant vaker werd gerapporteerd bij gebruikers van exenatide of sitagliptine in vergelijking met gebruikers van andere antidiabetica [10]. De hoofdbevindingen van onze studie komen wel overeen met de resultaten van één meta-analyse, twee grote multicentrische studies en één cohortstudie. De meta-analyse van 25 RCT’s vond geen effect van sitagliptine (in vergelijking met overige orale antidiabetica) op het vóórkomen van alvleesklierkanker [4]. In de gerandomiseerde cardiovasculaire SAVOR- en EXAMINE-onderzoeken werd geen effect gevonden van incretines (in vergelijking met saxagliptine dan wel alogliptine) op het ontwikkelen van pancreascarcinoom [5, 6]. De cohortstudie vond geen associatie tussen het optreden van alvleesklierkanker en het gebruik van DPP-4I’s versus gebruik van thiazolidinedionen of sulfonylureumderivaten [7].

De follow-upduur was relatief kort (< 5 jaar) voor het detecteren van causale effecten van incretines op het ontstaan van alvleesklierkanker. Het tijdpad van een initiële pancreatische intra-epitheliale neoplastische (PanIN) laesie tot het ontstaan van een infiltrerend alvleeskliercarcinoom is ongeveer 12 jaar.

Hoewel de beperkte follow-upduur en het enkel kortdurend continu gebruik van incretines ons belemmeren een causale relatie aan te tonen tussen incretines en alvleesklierkanker, geeft deze studie wel inzicht in de vertekening van de resultaten door in het bijzonder protopathic bias. Protopathic bias is vertekening door een onwillekeurig blootstellingspatroon van een geneesmiddel die optreedt aan het begin van een ziekte die nog niet officieel is gediagnosticeerd. In deze studie is dit te zien bij recente starters van incretines, waar het hoogste risico op alvleesklierkanker werd gevonden, waarna het risico afnam met toenemende gebruiksduur. Het is bekend dat alvleesklierkanker een sterk diabetogene factor is. Leefstijlinterventies en het gebruik van antihyperglykemische geneesmiddelen zijn bij deze patiënten vaak inadequaat, hetgeen kan resulteren in een snelle prescriptie van incretines. Naast de vertekening van de resultaten door protopathic bias is het waarschijnlijk dat er ook residuele bias aanwezig is.

De sterke punten van deze studie zijn de grote steekproefomvang en de mogelijkheid tot statistische correctie voor veel verschillende confounders. Zo waren we in staat om te corrigeren voor leeftijd, HbA_1c, verschillende comorbiditeiten zoals retinopathie, neuropathie, alcoholisme, en geneesmiddelgebruik. Ook hadden we beschikking over informatie met betrekking tot geslacht, rookgedrag, body mass index en alcoholgebruik voor vrijwel alle patiënten. Omdat alle CPRD-gegevens prospectief werden verzameld, is de kans op recall bias minimaal.

In deze studie hebben we geen associatie gevonden tussen incretinegebruik en het ontstaan van alvleesklierkanker. Het gevonden toegenomen risico op alvleesklierkanker in recent gestopte gebruikers van incretines kan het resultaat zijn van protopathic bias of andere vormen van vertekening. De afwezigheid van een relatie met de gebruiksduur geeft geen steun aan een causale relatie tussen het risico op alvleesklierkanker bij incretinegebruikers. Een langere follow-upduur en een langere blootstelling aan incretines is nodig om de relatie tussen het incretinegebruik en het risico op alvleesklierkanker verder te onderzoeken.