Farmacodynamische breekpunten voor werkzaamheid en resistentie van ciprofloxacine bij IC-patiënten die continue venoveneuze hemodialyse ondergaan: een prospectieve patiëntenserie

Acute nierinsufficiëntie (ANI) treft 5,7% van alle patiënten op de Intensive Care (IC) en is geassocieerd met een hoge mortaliteit. In ongeveer de helft van de ANI-gevallen speelt septische shock een rol in de etiologie; behandeling met adequaat gedoseerde antimicrobiële middelen is dan essentieel. Bij 58% van de patiënten met ANI is een vorm van continue nierfunctievervangende therapie (CNVT) noodzakelijk, zoals continue venoveneuze hemodialyse (CVVHD) [1]. CVVHD beïnvloedt de klaring van veel geneesmiddelen, waaronder antibiotica zoals ciprofloxacine [2].

Het werkingsspectrum van ciprofloxacine omvat bacteriën die frequent infecties veroorzaken bij IC-patiënten in Nederlandse ziekenhuizen [3]. Doseerrichtlijnen voor kritisch zieke patiënten die CNVT ondergaan, zijn beschikbaar in de vorm van literatuuroverzichten [4-7] en handboeken [8]. Deze aanbevelingen zijn echter gebaseerd op studies die tussen 1992 en 2001 zijn gepubliceerd [9-12]. De betrokken patiënten werden behandeld met apparatuur en behandelregimes die niet representatief zijn voor de hedendaagse klinische praktijk [4, 13, 14]. Het is dus niet uitgesloten dat deze richtlijnen in de huidige situatie leiden tot suboptimale behandeluitkomsten. In de literatuur zijn daarvoor ook aanwijzingen. Naar aanleiding van een gerandomiseerde klinische studie waarin twee intensiteiten van CVVHD werden vergeleken, is de hypothese opgeworpen dat toegenomen dialytische klaring van antibiotica in de groep met hoge intensiteit, verantwoordelijk is voor het ontbreken van een positief behandeleffect op overleving [15]. Behalve tot een toename in mortaliteit leiden subtherapeutische antibioticaspiegels eveneens tot verspreiding van resistentie [16].

De kans op een respons op ciprofloxacine is significant hoger wanneer de verhouding van de oppervlakte onder de concentratie–tijdscurve (AUC) versus de minimaal remmende concentratie in vitro (MIC) groter is dan 125 uur [16-19]. Dankzij deze relatie kan bij een bepaald behandelregime met behulp van AUC’s berekend worden wat de hoogste MIC is die nog effectief behandeld kan worden: het farmacodynamische breekpunt (FDB) voor werkzaamheid. De verspreiding van ciprofloxacineresistentie kan geminimaliseerd worden door een verhouding van maximale plasmaconcentratie (C_max) versus MIC van minimaal 10 na te streven; ook hiervoor kan een FDB berekend worden [20].

In het beschreven ziekenhuis is de gebruikelijke intraveneuze ciprofloxacinedosis voor IC-patiënten die CVVHD ondergaan, tweemaal daags 200 mg. Het doel was om in deze prospectief geïncludeerde patiëntenserie vast te stellen of de bij dit behandelregime behorende FDB’s hoger liggen dan de MIC’s van micro-organismen die frequent bij IC-patiënten in Nederlandse ziekenhuizen worden aangetroffen.

Deze observationele studie is uitgevoerd op de IC-afdeling van het Zaans Medisch Centrum te Zaandam. De studie is goedgekeurd door de medisch-ethische toetsingscommissie van het Leids Universitair Medisch Centrum. Van alle patiënten of hun vertegenwoordigers werd schriftelijke toestemming voor deelname verkregen.

Volwassen patiënten die minimaal 24 uur CVVHD ondergingen en werden behandeld met ciprofloxacine, werden geïncludeerd. Intensiteit van nierfunctievervangende therapie en dosering van antimicrobiële therapie werden bepaald door de behandelend intensivist.

Informatie over dosering en toedieningstijd van ciprofloxacine alsook CVVHD-parameters werden opgevraagd uit het patient data management system (MetaVision ICU version 5, itémedical, Tiel). Op basis van een in de literatuur beschreven optimale monsternamestrategie werden plasmamonsters afgenomen om een dal- en topspiegel te bepalen, respectievelijk maximaal 2 uur voor en 15 à 30 minuten na een gift ciprofloxacine [21]. Ciprofloxacinespiegels werden bepaald middels een gevalideerde HPLC-UV-methode (bepalingsgrenzen 0,4-10,0 mg/L).

Individuele parameters voor ciprofloxacinefarmacokinetiek werden geschat met maximale a posteriori bayesiaanse schatting. We gebruikten hiervoor het softwareprogramma MW\Pharm (versie 3.83, Mediware, Heerenveen) en een in de literatuur beschreven eerste-orde populatiefarmacokinetisch model met twee compartimenten [21].

Het FDB voor werkzaamheid werd berekend met de formule FDB_eff = AUC_24-ss/125, waarbij AUC_24-ss de schatting is van de AUC gedurende twee doseerintervallen van 12 uur bij steady state. Het FDB voor resistentie werd berekend met de formule FDB_res = C_max-ss/10, waarbij C_max-ss de schatting is van de maximale plasmaconcentratie 30 minuten na beëindiging van een ciprofloxacine-infusie in steady state.

Met behulp van door de European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) gepubliceerde gegevens werden het 50e en het 90e percentiel bepaald van de gevoeligheidsverdeling (respectievelijk MIC50 en MIC90) van wildtype Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter-species en Citrobacter-species [22]. Deze organismen zijn vaak veroorzakers van infecties bij IC-patiënten en hebben geen intrinsieke resistentie tegen ciprofloxacine [23].

In totaal werden 5 patiënten ingesloten in de periode januari tot december 2015. Patiëntkarakteristieken, geschatte farmacokinetische parameters en gevonden FDB’s zijn in tabel 1 weergegeven. 4 patiënten werden empirisch behandeld met ciprofloxacine wegens gastro-enteritis, lijnsepsis, abdominale sepsis of recidiverende bacteriëmieën ten gevolge van een geïnfecteerde wond. 1 patiënt werd behandeld met ciprofloxacine in verband met Enterococcus faecium in de bloedkweek. Alle patiënten hadden voor afname van bloedmonsters minimaal 24 uur CVVHD ondergaan (24,4-261 uur). Alle patiënten waren behandeld volgens het doseerregime van tweemaal daags 200 mg en hadden minimaal twee giften ciprofloxacine ontvangen voor monsterafname voor de dalspiegelbepaling. Bij patiënt 5 was per abuis een monster voor topspiegelbepaling afgenomen voordat een nieuwe ciprofloxacine-infusie gestart was. In de analyse is dit laatst afgenomen monster beschouwd als dalspiegel en is het eerder afgenomen monster verworpen.

De gevonden FBD’s voor werkzaamheid (mediaan 0,26, spreiding 0,16-0,41) en voor resistentie (mediaan 0,27, spreiding 0,16-0,57) komen nagenoeg overeen. Er werd een grote interindividuele variabiliteit waargenomen in het verdelingsvolume van het centrale (V_d1) en het perifere (V_d2) compartiment. Deze variabiliteit kan niet verklaard worden uit enkel het lichaamsgewicht van de patiënt.

In figuur 1 staan mediane FDB’s en de spreiding van de gevonden waarden weergeven. De berekende waarden van MIC50 en MIC90 voor relevante micro-organismen zijn als gestippelde lijnen weergegeven. Wanneer een FDB_eff gevonden wordt dat hoger is dan de MIC van een infectieverwekker, is de kans op behandelrespons groter.

In deze patiëntenserie beschrijven we schattingen van farmacokinetische parameters van 5 patiënten die behandeld zijn met tweemaal daags 200 mg ciprofloxacine terwijl zij CVVHD ondergaan. Geen van onze patiënten bereikte een FDB_eff dat hoger was dan de MIC90-waarden van vier klinisch relevante pathogenen: Enterobacter spp., Citrobacter spp., E. coli en P. aeruginosa. Alleen voor E. coli, Citrobacter spp. en Enterobacter spp. werden MIC50-waarden overtuigend overschreden. Onze resultaten wijzen er dan ook op dat het onderzochte doseerregime mogelijk onvoldoende werkzaam is bij IC-patiënten die CVVHD ondergaan wanneer zij behandeld worden voor infecties door de eerder genoemde pathogenen.

De Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB) beveelt voor de empirische behandeling van nosocomiale sepsis een regime aan dat ofwel een antipseudomonaal fluorchinolon ofwel een aminoglycoside bevat [3]. Op basis van de gevonden farmacokinetische parameters hebben we in MW\Pharm voor elke patiënt het effect gesimuleerd van een virtuele dosisverhoging tot tweemaal daags 400 mg. Dit leidde tot een verhoging van het mediane FDB_eff tot 0,50 (spreiding 0,31-0,81). Bijwerkingen van ciprofloxacine worden relatief weinig gerapporteerd en zijn doorgaans weinig ernstig van aard [24-26]. Op basis van onze resultaten en het feit dat aminoglycosiden gecontraïndiceerd zijn bij ANI, zijn wij van mening dat bij IC-patiënten die CVVHD ondergaan en lijden aan nosocomiale sepsis of andere levensbedreigende infecties, sterk overwogen moet worden te behandelen met minimaal tweemaal daags 400 mg ciprofloxacine.

Om ethische en praktische redenen hebben wij niet gekozen voor een afnameschema met meer dan twee monsternames. Dit zou invloed kunnen hebben op de nauwkeurigheid van de schatting van farmacokinetische parameters. Van het door ons gebruikte schema is echter vastgesteld dat het een nauwkeurige schatting geeft van de AUC in vergelijking tot AUC’s die geconstrueerd werden uit rijke curves van 7 tot 10 monsters (r² = 0,993) [21].

In ons onderzoeksprotocol was voorzien dat we minimaal 10 patiënten zouden kunnen includeren. Dat we dit aantal niet gehaald hebben is een zwakte in onze studie. Desalniettemin is het waargenomen verschil tussen de FDB’s enerzijds en de berekende MIC90-waarden anderzijds overtuigend. Vanwege dit verschil en de waargenomen interindividuele variabiliteit in farmacokinetiek zou therapeutic drug monitoring (TDM) overwogen moeten worden bij alle IC-patiënten die CVVHD ondergaan en behandeld worden met ciprofloxacine. Wij concluderen dat het doseerregime van tweemaal daags 200 mg bij deze patiënten alleen toegepast zou moeten worden wanneer de relevante farmacokinetische en farmacodynamische parameters (respectievelijk AUC_24-ss en MIC van de verwekker) overtuigend zijn vastgesteld.