Is er een plaats voor voedingsmiddelen verrijkt met fytosterolen bij cardiovasculair risicomanagement? Kritische analyse van de bewijskracht voor cholesterolverlaging

Een verhoogde cholesterolspiegel in het bloed (hypercholesterolemie) draagt bij aan het ontstaan van atherosclerose en is daardoor een belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekten [1]. Bij een verhoogde cholesterolspiegel is sprake van een verhoging van het totaal cholesterol (TC) en van het low density lipoprotein-cholesterol (LDL-cholesterol) (tabel 1). Het LDL-cholesterol bepaalt voor 75% de cholesterolwaarde van het bloed. De rest is onderverdeeld in high density lipoprotein (HDL) en triglyceriden (VLDL). Zowel totale als LDL-cholesterolspiegels worden gebruikt als klinische parameter, waarbij het TC ook het LDL-cholesterol bevat.

Volgens de KNMP-richtlijn en de NHG-standaard Cardiovasculair Risicomanagement (CVRM) zijn statines het middel van eerste keus bij patiënten met een verhoogd LDL-cholesterolgehalte (> 2,5 mmol/L) [2, 3]. De recent gepubliceerde richtlijn van de European Society of Cardiologists (ESC) is nog scherper en noemt voor LDL een streefwaarde van < 1,8 mmol/L [4]. Statines verminderden de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit door het LDL-cholesterolgehalte met 25-45% te verlagen en hebben daarnaast een gunstig effect op VLDL en HDL in het bloed [5, 6].

In genoemde richtlijnen worden naast medicamenteuze adviezen ook adviezen gegeven over leefstijlverandering. Centraal staan voedingsadviezen (zout- en alcoholbeperking), gewichtsreductie (indien van toepassing), lichaamsbeweging en omgaan met stress [2, 3]. Hoewel aan fytosterolen al sinds de jaren 1950 een cholesterolverlagend effect wordt toegeschreven en er over dit onderwerp steeds meer bekend wordt door wetenschappelijk onderzoek, is toepassing hiervan niet in genoemde richtlijnen opgenomen.

Voedingsmiddelen verrijkt met fytosterolen worden gerekend tot de groep van voedingsmiddelen met gezondheidsclaim (zie onderstaand kader). De term ‘fytosterolen’ wordt gehanteerd als verzamelnaam voor plantensterolen en plantenstanolen, ook in dit artikel. Beide klassen worden in voedingsproducten gebruikt. Ze komen van nature voor in diverse producten, zoals noten, groenten, fruit en brood. In tegenstelling tot cholesterol worden fytosterolen nauwelijks opgenomen vanuit het maagdarmkanaal [7-9].

Voedingsmiddelen met een gezondheidsclaim
Producten die verrijkt zijn met fytosterolen (zowel sterolen als stanolen) behoren tot de meest voorkomende en toegepaste voedingsmiddelen met een gezondheidsclaim (ook wel functionele voedingsmiddelen of functional foods genoemd). Op Europees niveau worden gezondheidsclaims beoordeeld door de European Food and Safety Authority (EFSA). De goedkeuring van gezondheidsclaims is in handen van de Europese Commissie. De Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit (NVWA) is belast met de handhaving van het juiste gebruik van de claims. Omtrent producten verrijkt met fytosterolen zijn twee gezondheidsclaims goedgekeurd. De eerste claim is: ‘Fytosterolen dragen bij aan het behouden van normale cholesterolwaarden.’ Deze claim mag alleen worden gebruikt als de verpakking vermeldt dat het gunstige effect wordt bereikt bij dagelijks gebruik van ten minste 0,8 gram fytosterolen. De tweede claim is: ‘Het is aangetoond dat fytosterolen het cholesterol verlagen. Verhoogd cholesterol is een risicofactor voor de ontwikkeling van hart- en vaatziekten.’ Bij deze claim moet de verpakking vermelden dat de dagelijkse inname van fytosterolen ten minste 1,5-2,4 gram moet zijn voor een gunstig effect. Ook de grootte van het effect (7 tot 10% verlaging van het cholesterolgehalte) en de tijd totdat het gunstige effect optreedt (2 tot 3 weken) moeten worden vermeld.

Het is onbekend of de inname van fytosterolen leidt tot een verminderde cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit zoals bij statines het geval is [10]. Hierdoor genieten statines bij hypercholesterolemie de voorkeur boven producten verrijkt met fytosterolen. Dit laat onverlet dat er (preventief en mogelijk ook therapeutisch) plaats kan zijn voor voedingsproducten verrijkt met fytosterolen. Een combinatie van fytosterolen met statines kan mogelijk voordelen bieden. Daarnaast zijn er patiënten met een verhoogd cholesterolgehalte die geen statines willen of kunnen slikken, bijvoorbeeld omdat ze veel last hebben van bijwerkingen zoals spierpijn. Voor deze patiënten zouden producten verrijkt met fytosterolen wellicht een plaats in de therapie kunnen hebben.

De tot nu toe gepubliceerde meta-analyses over het effect van fytosterolen op cholesterol omvatten studies uitgevoerd voor 2011. Dit artikel beoogt een update te geven van de klinische effectiviteit van voedingsmiddelen verrijkt met fytosterolen door studies uit het afgelopen decennium te includeren. Op basis hiervan kunnen aanbevelingen worden gedaan over het toepassen van fytosterolen bij hypercholesterolemie, al dan niet in combinatie met leefstijladviezen en andere cholesterolverlagende middelen zoals statines, die in de richtlijnen kunnen worden opgenomen.

Voor deze literatuurstudie naar het effect van met fytosterolen verrijkte voedingsmiddelen op het cholesterolniveau en het additieve effect ervan bij de gangbare behandeling met statines gebruikten we PubMed. Er is gezocht met behulp van MeSH-termen en vrije zoektermen. Voor studies over het effect van fytosterolen is de volgende zoekterm gebruikt: Phytosterols[Mesh] OR plant stanol OR sitosterol. Voor onderzoeken over het additieve effect van fytosterolen op statines is hieraan toegevoegd AND Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors[Mesh] OR anticholesteremic agents. De inclusie van studies is onafhankelijk van elkaar uitgevoerd door twee auteurs (EKA en LMR) en gecontroleerd door CCMS-V.

In het literatuuronderzoek zijn alleen gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische studies geïncludeerd die zijn gepubliceerd tussen januari 2006 en mei 2016. De kennis van zaken anno 2006, beschreven in verschillende meta-analyses, werd als startpunt genomen. Studies zijn geëxcludeerd wanneer zij aan een of meer exclusiecriteria voldeden (figuren 1 en 2). Van relevante studies zijn de referenties doorgenomen om eventueel gemiste publicaties te vinden.

Uit de artikelen is de volgende informatie gehaald: gegevens over de studieopzet, karakteristieken (waaronder leeftijd, body mass index, comorbiditeit) van de controle- en interventiegroepen, gegevens over statinegebruik en laboratoriumwaardes van totaal en LDL-cholesterol voor en na de interventie. De uitkomsten van de studies zijn zo nodig omgerekend om vergelijking van de resultaten tussen de verschillende studies mogelijk te maken. Totale en LDL-cholesterolconcentraties (mmol/L) zijn de primaire eindpunten in deze studie.

We vonden 180 artikelen (figuur 1) over het effect van fytosterolbevattende producten op de cholesterolwaarden, waarvan er 25 zijn geïncludeerd. Tabel 2 geeft een overzicht van de geïncludeerde studies, op chronologische volgorde.

In tabel 3 zijn de resultaten van de studies met fytosterolen weergegeven, ingedeeld op dosis fytosterol en duur van de interventie. In 14 van de 25 studies werd met fytosterolen verrijkte margarine gebruikt als testproduct [12-14, 17, 21-23, 25, 26, 28-30, 33, 35]. Daarnaast zijn veelal yoghurt- en (soja)melkproducten getest [12, 15, 16, 18-20, 24, 25, 27, 31, 32, 34]. De mediane hoeveelheid sterolen en/of stanolen in de voedingsmiddelen verrijkt met fytosterolen was 2 g/dag (1-9 g/dag). De duur van de interventieperiode varieerde van 0,86 tot 26 weken, waarbij 4 weken het meest gebruikelijk was (in 14 van de 25 studies).

Van de 25 studies toonden er 18 een significante verlaging van de totale en LDL-cholesterolwaarden na gebruik van voedingsmiddelen met fytosterolen in vergelijking met placebo [12, 13, 16, 18, 19, 22-33, 35]. Enkele studies lieten geen significante reductie zien van deze bloedwaarden: zeven voor totaal cholesterol [11, 14, 15, 17, 20, 21, 34] en vier voor LDL-cholesterol [14, 15, 21, 34]. De verlaging van LDL-cholesterolwaarden varieerde van 4,3 tot 20,3%.

We vonden 70 artikelen waarin het effect is onderzocht van statinetherapie gecombineerd met voedingsmiddelen verrijkt met fytosterolen (figuur 2), waarvan er 7 werden geïncludeerd (tabel 4).

In tabel 5 staan de resultaten, gesorteerd op dosis fytosterol en duur van de interventie. Er is slechts een beperkt aantal studies gedaan naar het additieve effect van fytosterolen op het cholesterolverlagende effect van statines en ook de gebruikte statines verschillen. De helft van deze onderzoeken is uitgevoerd in Nederland [36-38, 42] en vijf van de zeven testproducten betrof margarine [36-38, 41, 42]. De mediane hoeveelheid toegevoegd sterol of stanol was 2,5 g/dag (0,42-3 g/dag). De interventieperiode varieerde sterk, van 4 tot 85 weken.

Vijf van de zeven studies toonden een significant additief effect aan van sterolen op statines [37, 38, 40-42]. De reductie van het LDL-cholesterolgehalte varieerde van 9,7 tot 14,8%. Slechts drie studies lieten ook een significante reductie van het totaal cholesterolgehalte zien [38, 40, 41]. In één studie waarbij niet alle personen in de studiepopulatie een statine gebruikten, toont subanalyse van de groep statinegebruikers tevens een significante verlaging van totale en LDL-cholesterolwaarden [40].

De meeste studies in dit literatuuronderzoek toonden een significante reductie aan van het totaal en LDL-cholesterolgehalte bij een dagelijkse inname van voedingsmiddelen verrijkt met fytosterolen. Daarnaast blijken fytosterolen een additief effect te hebben op de cholesterolverlagende werking van statines.

Het onderliggende mechanisme van het cholesterolverlagende effect van fytosterolen is nog niet volledig opgehelderd. Een mogelijke verklaring is competitieve remming van de cholesterolabsorptie vanuit de dunne darm, waardoor minder cholesterol in de circulatie komt [6]. De mechanismen die hieraan ten grondslag liggen zijn de competitie van fytosterolen met cholesterol voor opname in micellen en competitie van een transporter voor transport van cholesterol over de borstelzoom van enterocyten [43].

Volgens de claims op voedingsmiddelen verrijkt met fytosterolen heeft een dagelijkse inname van 1,5-2,4 gram fytosterolen gedurende twee tot drie weken een gunstig effect op het cholesterolgehalte. De meeste studies gebruikten een dosis fytosterolen van 2-2,5 g/dag, gedurende vier weken. De ondergrens van de hoeveelheid in de door de Europese Commissie goedgekeurde claim (zie het kader) is wellicht aan de lage kant. Een meta-analyse uit 2012 spreekt ook van een optimale hoeveelheid fytosterolen van > 1,5 g/dag, maar de geïncludeerde studies tonen aan dat een optimale hoeveelheid fytosterolen 2-2,5 g/dag is. Dit komt overeen met dagelijks twee tot drie boterhammen besmeerd met margarine die verrijkt is met fytosterolen of 250 mL melk of yoghurt verrijkt met fytosterolen. Er is nog weinig onderzoek gedaan naar een mogelijk extra cholesterolverlagend effect van meer dan 3 gram per dag aan fytosterolen [7]. De studies die met deze hoge dosis zijn uitgevoerd tonen wel een significant cholesterolverlagend effect aan ten opzichte van een controlegroep [22, 25, 31]. Het wordt niet aanbevolen om meer dan 3 gram per dag aan fytosterolen te nemen aangezien er nog nauwelijks iets bekend is over de langetermijneffecten (> 5 jaar) van het gebruik van fytosterolen, met name bij deze hogere doses [44]. Het gaat bij deze langetermijneffecten met name om de mortaliteit en morbiditeit en om mogelijke schadelijke gevolgen bij gebruikers van voedingsmiddelen verrijkt met fytosterolen. Hiertegenover staan de positieve effecten op de zachte eindpunten die in dit artikel worden besproken: verlaging van de concentraties totaal en LDL-cholesterol.

De onderzochte patiëntenpopulaties omvatten mensen van middelbare leeftijd (40-60 jaar). In de meeste studies was geen sprake van comorbiditeit en zijn alleen mensen geïncludeerd met lichte tot milde hyperlipidemie. De meest toegepaste exclusiecriteria waren hart- en vaatziekten en diabetes mellitus type 2. De geïncludeerde patiënten waren dus relatief gezond. In twee studies [21, 31] hadden alle patiënten metabool syndroom en in twee studies [14, 41] is expliciet onderzoek gedaan naar patiënten met diabetes mellitus type 1. Vanwege de relatief gezonde patiëntenpopulaties in de beschikbare studies, kan niets worden gezegd over de klinische relevantie van de toepassing van fytosterolen bij patiënten met comorbiditeit.

In studies waar geen significant verlagend effect van fytosterolen werd gevonden, was veelal sprake van kleine patiëntpopulaties (< 40 patiënten). Ook studies waarin een zeer lage dosis fytosterolen (< 1 g/dag) of korte interventieperiode (< 4 weken) is gebruikt, lieten vaker niet-significante resultaten zien [14, 15, 17, 20].

De uitkomsten van de geïncludeerde studies komen overeen met de informatie die al beschikbaar was uit studies van voor 2006, het startpunt van ons literatuuronderzoek. De laatste tien jaar zijn er geen nieuwe inzichten gegenereerd op het gebied van totale, HDL- en LDL-cholesterolspiegels, maar het gegeven dat fytosterolen een substantiële en klinisch relevante reductie geven van het cholesterol is wel steviger wetenschappelijk onderbouwd. De gegevens van de geïncludeerde studies waren echter niet altijd volledig en transparant. In een aantal gevallen werd weliswaar een verschil aangetoond, maar werden de exacte waarden niet gegeven. De hoeveelheid beschikbare studies en de kwaliteit ervan geeft echter vertrouwen dat een cholesterolverlagend effect optreedt wanneer voedingsmiddelen verrijkt met fytosterolen worden ingenomen.

Sommige studies zijn gesponsord door het bedrijf dat de testproducten heeft geleverd. Daarnaast werkten onderzoekers van hetzelfde bedrijf soms mee aan het uitvoeren van het onderzoek [13, 16, 18, 29, 30, 40, 45]. Deze studies voldeden wel aan onze kwaliteitseisen voor inclusie in dit overzichtsartikel.

Statines hebben bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico therapeutische meerwaarde boven voedingsmiddelen verrijkt met fytosterolen, aangezien deze middelen een positief effect hebben op de mortaliteit en morbiditeit en een sterkere reductie van het cholesterol bewerkstelligen dan fytosterolen (25-45% versus 4-20%) [46]. Verder is het gebruik van fytosterolen, zowel als monotherapie als in combinatie met statines, niet kosteneffectief [47]. Het is aanbevolen om ook onderzoek te verrichten naar het effect van fytosterolen op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit en naar de langetermijneffecten van fytosterolen op de gezondheid. Wellicht is er in de toekomst dan ook plaats voor rationele monotherapie met fytosterolen als vervanging van de statinetherapie, bijvoorbeeld bij lichtere vormen van hypercholesterolemie [48].

De veiligheid van fytosterolen is op populatieniveau wel aannemelijk gemaakt, maar men kan niet uitsluiten dat bij een klein deel van de gebruikers genetisch bepaalde verhoogde absorptie van fytosterolen kan optreden, met sitosterolemie als gevolg. Dit kan de kwaliteit van het vaatbed nadelig beïnvloeden en de kans op een cardiovasculaire complicatie verhogen. In de toekomst kan precision medicine wellicht een bijdrage leveren aan het identificeren van de patiëntengroep die mogelijk baat heeft bij fytosterolen en de (kleine) subgroep waarbij mogelijk genetisch bepaalde nadelige effecten te verwachten zijn [44, 49].

Hoewel cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit een beter beeld zouden geven van de klinische relevantie van fytosterolen, zeggen bovenstaande zachte eindpunten (totale en LDL-cholesterolwaarden) wel degelijk iets over de toegevoegde waarde van fytosterolen. Onderzoek laat namelijk zien dat iedere mmol/L daling van de LDL-cholesterolspiegel zorgt voor ongeveer 20% verlaging van het relatieve risico op ziekte of sterfte door hart- en vaatziekten [2]. Fytosterolen hebben een additief effect (10-15%) op cholesterolverlaging door statines en bij een licht verhoogd cholesterol, waarbij nog geen statines zijn geïndiceerd, kunnen fytosterolen potentieel als preventieve therapie gebruikt worden.

Een dagelijkse hoeveelheid van 2-2,5 g fytosterolen gedurende ongeveer 4 weken geeft een significante daling (tot 20%) van het serumcholesterol. Hoewel de daling van het LDL-cholesterolgehalte door fytosterolen geringer is dan door statines, zijn fytosterolen een mogelijk alternatief voor patiënten die te veel bijwerkingen ondervinden van statines. Daarnaast kunnen fytosterolen gebruikt worden naast de statinetherapie, om een additief verlagend effect te bewerkstelligen. Het manco in de plaatsbepaling blijft vooralsnog het ontbreken van bewijs van effect van fytosterolen op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit en van langetermijneffecten. Dit vormt een belemmering om op dit moment een positief advies te rechtvaardigen over fytosterolen in richtlijnen voor cardiovasculair risicomanagement.