De optimale dosering voor een continu infuus flucloxacilline bij niet-kritisch zieke patiënten

Het uitblijven van nieuwe antibiotica en de toenemende resistentie dwingen ons doseringen van bestaande antibiotica te optimaliseren [1-3]. Flucloxacilline, een smalspectrumantibioticum, is geregistreerd om intermitterend toe te dienen [4]. In de praktijk wordt flucloxacilline vaak als continu infuus toegepast [5]. Dit heeft praktische voordelen, maar is mogelijk ook effectiever [6]. De tijd dat de ongebonden concentratie flucloxacilline zich boven de minimale inhiberende concentratie (MIC) bevindt (fT > MIC) voorspelt de effectiviteit [7-9].

Er is beperkte onderbouwing voor het continu doseren van flucloxacilline bij niet-kritisch zieke patiënten. Flucloxacilline heeft een hoge mate van eiwitbinding 95% [1]. Er zijn echter indicaties dat de eiwitbinding variabel is en afhankelijk is van serumalbumineconcentraties [10,11]. Daarom is het voor het vaststellen van de juiste dosering belangrijk om de vrije concentratie flucloxacilline te meten.

Flucloxacilline wordt grotendeels renaal geklaard [4]. Voor een schatting van de glomulaire filtratiesnelheid (GFR) wordt meestal het serumkreatinine gemeten [12]. Cystatine C is een bewezen betere marker voor de nierfunctie en kan dus nuttig zijn voor het optimaal doseren van renaal uitgescheiden middelen [13].

Het doel van dit onderzoek was om de optimale dosering voor een continu infuus flucloxacilline vast te stellen voor niet-kritisch zieke patiënten. Gezien de mogelijke invloed van de eiwitbinding en nierfunctie op de kinetiek van flucloxacilline, onderzochten we ook covariaten voor de eiwitbinding en welk nierfunctiealgoritme het beste de kinetiek van flucloxacilline voorspelt.

Dit onderzoek betrof een een multicentrum observationele farmacokinetische studie, goedgekeurd door de medisch ethische toetsingscommissie en geregistreerd in het Nederlandse Trial Register (NTR 5934) [14].

Patiënten > 18 jaar, opgenomen in het Deventer Ziekenhuis of het Radboudumc, die werden behandeld met intraveneus flucloxacilline, kwamen in aanmerking voor inclusie. Exclusiecriteria waren opname op de intensive care en zwangerschap. Er werden 20 patiënten met een intermitterend en 10 patiënten met een continu infuus geïncludeerd. Het benodigde aantal patiënten en het bemonsteringsschema werd gebaseerd op basis van een stochastic simulation and estimation-studie, gebaseerd op een eerder ontwikkeld farmacokinetisch model voor gezonde vrijwilligers [15].

Bij een intermitterend regime werd er, na het bereiken van steady state, op drie tijdstippen bloed afgenomen: t = 0 (dal), 0,5 en 3 uur na het inlopen van het infuus. Bij patiënten met continue infusie werd op steady state een bloedmonster afgenomen. De monstername werd bij beide groepen de volgende dag herhaald.

Ook werden demografische gegevens, serumkreatinine, serumureum, cystatine C, albumine, triglyceriden en het C-reactieve proteïne verzameld. Flucloxacillineconcentraties in serum en ultrafiltraat werden bepaald met een HPLC-methode met UV-detectie, gevalideerd volgens de EMA-richtlijnen [16].

De farmacokinetische analyse werd uitgevoerd met behulp van non-linear mixed effects modelling (NONMEM V7.4.1) [17]. Er werd gebruik gemaakt van de first order conditional estimation method met interactie (FOCEI). Er werd een integraal model gemaakt voor de totale en vrije concentraties van flucloxacilline. De Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) kreatinine [18], CKD-EPI kreatinine-cystatine C [13], CKD-EPI cystatine C [13] en de modification of diet in renal disease (MDRD) [19] werden getest als covariaat.

Albumine, triglyceriden en ureum werden getest als covariaat vanwege een mogelijk effect op de eiwitbinding [20-21]. Niet-geneste modellen werden beoordeeld aan de hand van het Akaike Information Criterion (AIC) [21].

Het finale model is gebruikt om Monte-Carlosimulaties uit te voeren van 14 doseringen (1-14 g/24 uur), waarbij er 1000 patiënten werden gesimuleerd per dosering (GFR = 90 mL/min, variatiecoëfficiënt 30%). Aan de hand hiervan werd de fractie met adequate blootstelling (100% fT > MIC) berekend voor de representatieve MICs evenals de kans op toxische blootstelling. Een vrije concentratie > 7,5 mg/L verhoogt de kans op toxiciteit. De vrije concentratie is berekend op basis van een totale concentratie van 125 mg/L [23] en een serumalbumine van 35 g/L.

Tussen januari en december 2017 werden er 30 patiënten geïncludeerd. De klinische en demografische gegevens zijn weergegeven in tabel 1. Bij twee patiënten werden er bijwerkingen (flebitis en verhoogd ASAT/ALAT) ten gevolge van flucloxacillinetoediening gemeld.

In onze studiepopulatie varieerde de eiwitbinding tussen de 64,6% en 97,1%. De ongebonden fractie nam toe naarmate het serumalbumine afnam of de ongebonden concentratie toenam.

De data werden het best beschreven met een twee-compartimentsmodel. In ons model werd de verzadigbare eiwitbinding beschreven met een Michaelis-Mentenvergelijking, waarbij de albumineconcentratie recht evenredig was met de maximale bindingscapaciteit.

Toepassing van de CKD-EPI kreatinine-cystatine C resulteerde in de grootste afname van de AIC. De nierfunctie verklaarde 21% van de interindividuele variabiliteit in klaring. Albumine verklaarde 50% van de interindividuele variabiliteit van de maximale bindingscapaciteit.

Variatie in serumureum- of triglyceridenconcentraties verklaarden geen variatie in eiwitbinding. De schattingen voor het uiteindelijke model staan in tabel 2.

De interne validiteit van het uiteindelijke model werd bevestigd door een visueel voorspellende controle. Hierin is zichtbaar dat zowel de ongebonden als totale concentratie flucloxacilline zonder bias voorspeld wordt, de gemeten waarden vallen binnen het betrouwbaarheidsinterval van de gesimuleerde percentielen (figuur 1 en 2).

Op basis van de simulatie geeft een continu infuus van 2 g/24 uur een vrije concentratie flucloxacilline > 0,25 mg/L op steady state bij 94% van de populatie. Bij 93,4% werd bij een dosering van 4 g/24 uur een vrije concentratie flucloxacilline > 0,5 mg/L bereikt. Met 12 g/24 uur werd bij 88,9% van de populatie een vrije concentratie > 2 mg/L bereikt (figuur 3).

De kans op toxische blootstelling (vrije concentratie > 7,5 mg/L) was 2%, 18% en 24% bij doseringen van respectievelijk 6, 12 en 14 g/24 uur.

Ons model voorspelt dat een dosering van 4 g/24 uur voldoende is om ongebonden flucloxacillineconcentraties te bereiken groter dan 0,5 mg/L – de meest voorkomende MIC’s van S. aureus – bij 93,4 % van de niet-kritisch zieke patiënten. Daarnaast blijkt dat flucloxacilline een verzadigbare eiwitbinding vertoont. Tenslotte geeft de combinatie van cystatine C met kreatinine de beste voorspelling van de klaring.

De variabiliteit in klaring is slechts deels te verklaren door het toevoegen van de nierfunctie als covariaat aan het model. Zoals verwacht beschreef de CKD-EPI kreatinine-cystatine C-formule deze variabiliteit het beste [13]. Gezien het geringe effect van de nierfunctie op klaring in onze studie lijken dosisaanpassingen op basis van nierfunctie indien de GFR > 30 mL/min is niet nodig. De geteste covariaten zijn geselecteerd op basis van klinische plausibiliteit.

Niet-lineaire eiwitbinding van flucloxacilline werd eerder gesuggereerd door Wong et al. [10], maar niet eerder werd deze relatie goed gekwantificeerd. Totale concentraties zijn niet representatief voor de ongebonden concentraties.

Op basis van de simulatie geeft een continu infuus van 2 g/24 uur een vrije concentratie flucloxacilline > 0,25 mg/L op steady state. In de praktijk worden de meeste infecties veroorzaakt door micro-organismen met een MIC < 0,25 mg/L [24]. Voor het minst gevoelige micro-organisme wordt een MIC van 2 mg/L aangehouden. Een dosering > 12 g/24 uur is nodig om een adequate spiegel te behalen. 24% bereikte bij een dosering van 14 g/24 uur echter een vrije concentratie > 7,5 mg/L. Een vrije concentratie > 7,5 mg/L geeft een 50% grotere kans op neurotoxiciteit [23].

In de praktijk wordt, afhankelijk van de indicatie, een continue dosering van 4, 6 of 12 g/24 uur aangehouden. Uit ons onderzoek blijkt dat deze doseringen voldoende zijn om de meest voorkomende infecties te behandelen. Over het algemeen worden deze doseringen goed verdragen en treden er weinig bijwerkingen op [25,26]. Dit zagen wij ook terug in onze studiepopulatie. Bij toxiciteit of twijfel over de effectiviteit van flucloxacilline kan het nuttig zijn de vrije concentratie te meten. Op basis van de vrije concentratie, de MIC van het betreffende micro-organisme en de bovengrens van 7,5 mg/L adviseren wij de dosering aan te passen.

Een sterk punt van deze studie is het feit dat vrije concentraties zijn gemeten in plaats van uit te gaan van een vast percentage eiwitbinding, zoals bij eerdere studies. Het is echter niet altijd bekend hoe de serumconcentratie gerelateerd is aan de concentratie op de plaats van infectie. Deze studie had als doel om de farmacokinetiek te beschrijven, er is geen klinische uitkomstmaat gemeten.

Dit onderzoek voorspelt dat met een continue dosering flucloxacilline van 4 g/24 uur een vrije concentratie hoger dan 0,5 mg/L bij 93,4 % van de niet-kritisch zieke patiënten wordt bereikt – de meest voorkomende MIC’s van S. aureus. Bij toxiciteit of onvoldoende respons kan op basis van bepaling van de vrije concentratie flucloxacilline de dosering worden aangepast. Aanpassing van de dosis op basis van nierfunctie lijkt niet nodig bij een GFR > 30 mL/min.