Bepaling van creatinine bij therapie met platinumderivaten enkel noodzakelijk elke drie weken

Platinumderivaten zijn een welbekende therapeutische optie voor verscheidene maligniteiten, waarbij bekend is dat het gebruik geassocieerd is met nefrotoxiciteit. Carboplatine is minder nefrotoxisch dan cisplatine [1-4]. Voor de correcte dosistoewijzing is een recente nierfunctie noodzakelijk, waarbij geen definitie van ‘recent’ is beschreven in de richtlijnen of literatuur. Momenteel wordt in de praktijk de nierfunctie voor elke gift bepaald en wordt landelijk geen uniforme werkwijze gehanteerd.

Het doel van deze studie is het ontwikkelen van een evidence based richtlijn voor de frequentie van het bepalen van de nierfunctie bij patiënten die behandeld worden met cisplatine of carboplatine. Daarnaast willen we inzicht verschaffen in de voorspelbaarheid van nierfunctievermindering bij het gebruik van platinumderivaten en de invloed van verschillende variabelen hierop.

Een multicenter retrospectief database onderzoek werd uitgevoerd over de periode van 1 januari 2017 t/m 1 januari 2019 in het Amsterdam UMC. Middels een query werden data vanuit het elektronisch patiëntendossier (Epic) geëxtraheerd. Volwassenen, behandeld met carboplatine en/of cisplatine voor solide of hematologische maligniteiten en voor wie ten minste 2 creatininebepalingen beschikbaar waren, werden geïncludeerd. Daarnaast werden variabelen waaronder geslacht, leeftijd, diagnose, tumorstadiëring, curatieve versus palliatieve intentie, behandelschema en baseline nierfunctie geëxtraheerd. Oxaliplatine is bewust buiten beschouwing gelaten in deze studie, aangezien hiervoor geen aanbeveling tot nierfunctiemonitoring geldt.

De studie kreeg een niet-WMO-verklaring van de Medisch Ethische Toetsingscommissie van het Amsterdam UMC, locatie VUmc. Omgang met de patiëntendata was in overeenstemming met de privacywetgeving.

Om uitspraken te kunnen doen over de klinische relevantie van de resultaten, werd de klinische implicatie van een nierfunctievermindering en dosisaanpassing vooraf gedefinieerd door de clinici uit het Amsterdam UMC. Voor cisplatine werd een afname in de eGFR naar minder dan 60 mL/min gedefinieerd als een relevante verandering, omdat hiervan de consequentie een doseringsaanpassing of switch naar het minder nefrotoxische carboplatine is. Voor carboplatine werd een dosisaanpassing van meer dan 10%, zowel omhoog als omlaag, als klinisch relevant gedefinieerd. Voor beide middelen werd een event gedefinieerd als het optreden van een klinisch relevante verandering.

Het primaire eindpunt was de frequentie van het optreden van klinisch relevante veranderingen voor cisplatine en carboplatine bij patiënten met een nierfunctie ≤ 7 versus > 7 dagen oud ten opzichte van de baseline. Het secundaire eindpunt was de invloed van verscheidene variabelen, waaronder geslacht, leeftijd, diagnose, tumorstadiëring, doel van de behandeling (curatief of palliatief), behandelschema en baseline nierfunctie, op dosisaanpassingen en beloop van de nierfunctie.

Alle kwantitatieve data werden geanalyseerd middels SPSS (versie 26.0.0.1 SPSS, Inc. Chicago, IL). Het beschrijven van categorische variabelen werd gedaan middels aantallen en percentages. Continue variabelen werden beschreven met gemiddelde (standaarddeviatie) voor normaal verdeelde data en met mediaan (range) voor niet-normaal verdeelde data. Beschrijvende statistiek werd uitgevoerd voor de basiskarakteristieken. Multivariabele logistische regressieanalyse met generalized estimating equations (GEE) werd gebruikt om de relevantie van de verscheidene variabelen op verandering van nierfunctie tijdens therapie met platinumderivaten te bepalen. Een multivariabel Cox regressiemodel bevatte leeftijd, geslacht en dosering. Een P-waarde van 0,05 werd gezien als statistisch significant.

In totaal werden 1140 patiënten geïncludeerd, van wie 512 werden behandeld met cisplatine en 628 met carboplatine (figuur 1).

Patiënten behandeld met cisplatine ontvingen mediaan 3 cycli met cisplatine met een mediane dosering van 50 mg/m2 (data niet weergegeven) en hadden een mediane baseline eGFR van 98,5 mL/min (tabel 1). In totaal werd bij 15% van alle met cisplatine behandelde patiënten over de gehele periode minimaal eenmalig een nierfunctie < 60 mL/min geconstateerd. Patiënten behandeld met carboplatine ontvingen mediaan 4 cycli met carboplatine met een mediane area under the curve (AUC) van 4 (data niet weergegeven) en een mediane baseline serumcreatinine van 74 μmol/L (tabel 1). In totaal werd bij 21% van alle met carboplatine behandelde patiënten over de gehele periode minimaal eenmalig een afwijking van > 10% in de dosering geconstateerd.

Cisplatine werd hoofdzakelijk gegeven voor hoofdhals- (25,2%), baarmoederhals- (19,7%) en longtumoren (13,3%), waarbij 52,1% werd behandeld met een dosering boven 40 mg/m2 (data niet weergegeven). Na de follow-up van 100 dagen ontstond bij 40% van de patiënten ten minste eenmalig een event met een mediane tijd tot aan event van 67 dagen.

Mannen bleken ongeveer twee keer zoveel kans op een event te hebben ten opzichte van vrouwen (P = 0,011; tabel 2). Daarnaast nam bij elk levensjaar de kans op een event 3,5% toe (P < 0,001). Tot slot was opvallend dat bij schema’s waarin cisplatine gecombineerd werd met radiotherapie significant meer kans bestond op een event ten opzichte van cisplatine zonder radiotherapie. De significantie van de individuele variabelen werd behouden bij multipele logistische regressieanalyse.

Een klinisch relevante verandering in nierfunctie bleek bij cisplatine goed te voorspellen met behulp van een aantal variabelen, met een sensitiviteit van 93,9% en een specificiteit van 83,5% (figuur 2). Hiermee is een predictiemodel gebouwd met de volgende formule:

Carboplatine werd hoofdzakelijk gegeven voor long- (33,6%), oesofagus- (27,9%) en ovariumtumoren (11,9%), waarbij een mediane AUC van 4 (range 1-11) werd toegediend. De verdeling tussen een lage AUC (< 4, wekelijks schema) en een hoge AUC (≥ 4, driewekelijks schema) was ongeveer gelijk, respectievelijk 42,8% en 56,7%. Na een follow-up van 100 dagen werd bij ongeveer 75% van de patiënten een event gezien met een mediane tijd tot aan event van 64 dagen. Een toenemende leeftijd en een lagere baseline nierfunctie gaven significant meer kans op een event (P < 0,001). Opvallend genoeg gaf een toename in het aantal cycli per cyclus ongeveer 15% minder kans op het optreden van een event (P < 0,001). Dezelfde resultaten werden verkregen met multipele logistische regressieanalyse.

Wanneer werd gekeken naar de verandering van eGFR ten opzichte van baseline werd gezien dat er minder variatie was bij een lage AUC ten opzichte van een hoge AUC (figuur 3). Het ontstaan van carboplatine events bleek niet te vatten in een predictiemodel zoals voor cisplatine.

Om een uniforme, eenduidige werkwijze voor alle zorgverleners te hanteren, is op basis van de huidige studie gekozen om voor elke patiënt eenmaal per 3 weken een nierfunctiebepaling uit te voeren, ongeacht de initiële nierfunctie. Dit scheelt op jaarbasis voor onze beide centra ruim 3000 creatininebepalingen, voornamelijk aangezien voor de wekelijkse schema’s slechts eenmaal per 3 giften een creatininebepaling noodzakelijk is. Gebaseerd op de variabelen uit de GEE kan de periode verder worden uitgebreid in bepaalde groepen patiënten, waaronder een lage AUC carboplatine of een jonge leeftijd.

Uit de uitgevoerde analyse komt een aantal variabelen die invloed heeft op de nefrotoxiciteit van platinumderivaten, waaronder leeftijd, geslacht, dosering, baseline eGFR en het aantal cycli. De invloed van leeftijd op de nefrotoxiciteit van platinumderivaten is recent beschreven in een systematische review van Duan et al. [5]. Zij beschrijven dat een toename in leeftijd zorgt voor onder andere een afname in nefrongrootte en -aantal, zorgend voor een grotere gevoeligheid voor nefrotoxiciteit [5].

Voor de variabele geslacht is in 2017 een retrospectieve studie gedaan naar de invloed van geslacht op nefrotoxiciteit door cisplatine [6]. In onze studie is gebleken dat mannen een hogere kans hebben op een event dan vrouwen, opvallend genoeg in tegenstelling tot de studie van Chen et al. [6]. In die studie werd geconcludeerd dat perimenopauzale vrouwen meer kans hebben op nefrotoxiciteit door cisplatine in vergelijking met mannen, waarbij de oorzaak gezocht kan worden in de hogere oestrogeenspiegels van vrouwen [6].

Tot slot is door onder andere Ben Ayed et al., Ozkok et al. en langer geleden door Sleijfer et al. beschreven dat nefrotoxiciteit bij platinumderivaten onder andere een cumulatief en dosisafhankelijk effect is [7-9]. Dit komt overeen met de gevonden significante variabele dosering. Concluderend uit bovenstaande literatuur zijn de gevonden parameters, met uitzondering van geslacht, in lijn met eerdere onderzoeken.

Een sterk punt van deze studie is dat we data hebben verzameld vanuit 2 academische centra met een groot aantal patiënten. Aangezien er momenteel geen richtlijn is voor het bepalen van een ‘recente’ nierfunctie, kan deze studie het bewijs leveren voor een evidence based nationale richtlijn.

Er waren ook beperkingen aan de studie, waaronder het retrospectieve karakter van de studie, met enkel 2 ziekenhuizen die deelnamen, waardoor de externe validiteit mogelijk beperkt is. Daarnaast werden definities voor klinisch relevante eindpunten bepaald in overleg met behandelend artsen, zonder onderbouwing vanuit literatuur.

Voor toekomstig onderzoek kan een multicenter database worden opgebouwd voor externe validatie van de dataset en het predictiemodel. Daarnaast kan de invloed van comorbiditeit en comedicatie worden onderzocht.

Een creatininebepaling bij een therapie met carboplatine en cisplatine minimaal elke 3 weken lijkt voldoende om klinisch relevante achteruitgang in nierfunctie te detecteren.