Anti-Xa-activiteit van therapeutisch nadroparine bij verminderde nierfunctie en behandeling conform richtlijn Nederlandse federatie voor Nefrologie: vergelijking met standaarddosis bij normale nierfunctie

Antistollingstherapie met laag-moleculairgewicht-heparines (LMWH’s) wordt veelvuldig ingezet bij profylaxe en behandeling van veneuze trombo-embolie en profylaxe van arteriële trombo-embolie. LMWH’s hebben een voorspelbare farmacokinetiek en het voordeel van een lage doseringsfrequentie zonder noodzaak tot laboratoriumcontrole [1].

Doordat LMWH’s vooral renaal worden geklaard, hebben patiënten met een verminderde nierfunctie een mogelijk verhoogd risico op accumulatie van het LMWH en op een verhoogde anti-Xa-activiteit (aXa) [2, 3]. Studies laten zien dat een verhoogde aXa wordt geassocieerd met een twee- tot drievoudig verhoogd risico op bloedingscomplicaties [3, 4]. Daarom adviseert de doseringsrichtlijn van de Nederlandse federatie voor Nefrologie (NfN) bij therapeutische behandeling met LMWH’s en een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] < 30 mL/min of eGFR 30-60 mL/min éénmalig een standaarddosis te geven, gevolgd door 50% respectievelijk 25% dosisreductie. Daaropvolgend wordt monitoring van de aXa geadviseerd bij patiënten die gedurende drie dagen of langer worden behandeld [5]. De bewijsvoering voor deze aanbevelingen is mager en alleen gebaseerd op studies met enoxaparine, dalteparine en tinzaparine [2, 3]. Omdat de renale excretie afhankelijk lijkt van het molecuulgewicht van het LMWH, verschilt de farmacokinetische respons op een verminderde nierfunctie per middel en zijn studieresultaten onderling niet overdraagbaar [6].

In deze studie onderzoeken we of een dosisreductie van therapeutisch nadroparine conform de NfN-richtlijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie leidt tot een aXa die gelijkwaardig is aan een standaarddosis bij patiënten met een normale nierfunctie.

Deze prospectieve, observationele, multicentrische cohortstudie is uitgevoerd in Medisch Centrum Leeuwarden (MCL), Isala Zwolle en Jeroen Bosch ziekenhuis (JBZ) ’s‑Hertogenbosch in de periode van juli 2014 tot april 2016. De patiënten van het JBZ betreffen 50 patiënten met een eGFR < 60 (mL/min)/(1,73 m²) uit het onderzoek van Smit e.a. [7]. Alle nadroparinegebruikers zijn beoordeeld op de volgende inclusiecriteria: leeftijd > 18 jaar, therapeutische dosering nadroparine en subcutane toediening gedurende ten minste drie dagen. Geëxcludeerd zijn alle patiënten die dialyseerden, deelnamen aan een andere studie of zeven dagen voor de start of gedurende de studie een andere anti-Xa-remmer of protrombinecomplex hadden gebruikt. Patiënten zijn geïncludeerd na het geven van schriftelijke toestemming.

Op de derde dag van therapie is vier uur na subcutane toediening de piek-aXa bepaald (streefspiegel: 0,6-1,0 IE/mL [1]). De primaire uitkomstmaat is de gemiddelde aXa bij patiënten met een eGFR < 60 (mL/min)/(1,73 m²) in vergelijking met patiënten met een eGFR > 60 (mL/min)/(1,73 m²). Secundaire uitkomstmaat is het percentage patiënten met een subtherapeutische, therapeutische of supratherapeutische aXa in beide groepen. De studiegrootte is gebaseerd op de hypothese van een equivalente gemiddelde aXa in beide patiëntengroepen. Vooraf is op basis van beschikbare literatuur een equivalentiemarge van –0,090-0,090 IE/mL gedefinieerd. Met een onderscheidingsvermogen van 90% en een alfa van 0,05 is een studiegrootte van tweemaal 97 patiënten nodig. Uitgangskenmerken en follow-upgegevens zijn descriptief geanalyseerd en getoetst op statistische verschillen met de t-toets, Fisher-exacttoets of chi-kwadraattoets. Voor de gemiddelde aXa is equivalentie tussen beide groepen aangetoond met het 90%-betrouwbaarheidsinterval (two one-sided t-test). Een P-waarde < 0,05 is beschouwd als statistisch significant.

Het onderzoek is goedgekeurd door de Regionale Toetsingscommissie Patiëntgebonden Onderzoek in Leeuwarden.

De uitgangskarakteristieken en follow-upgegevens van de 197 geïncludeerde patiënten worden weergegeven in tabel 1. Met uitzondering van leeftijd en het percentage patiënten behandeld met een te lage, adequate of te hoge dosering zijn er geen statistisch significante verschillen tussen de patiëntkarakteristieken in beide patiëntengroepen. Indien de onderzoekspopulatie wordt ingedeeld op basis van kliniek worden geen statistisch significante verschillen in uitgangskarakteristieken en gemiddelde aXa gevonden.

De gemiddelde aXa in de groep met verminderde nierfunctie is 0,63 IE/mL, tegen 0,62 IE/mL in de groep met normale nierfunctie (figuur 1). Het exacte verschil van 0,0047 IE/mL valt met zijn 90%-betrouwbaarheidsinterval (–0,059-0,069 IE/mL) volledig binnen het vooraf gedefinieerde criterium voor equivalentie (P = 0,015).

Na het evalueren van homogeniteit van bovengenoemde equivalentie wordt binnen subgroepen naar leeftijd (≤ 67 jaar, 68-76 jaar, ≥ 77 jaar) een verschil gevonden in de relatie tussen nierfunctie en aXa. Het exacte verschil van 0,1001, –0,0065 respectievelijk –0,0379 IE/mL laat in de patiëntengroep ≤ 67 jaar een groter verschil in de gemiddelde aXa zien, te wijten aan de gemiddeld hogere aXa in de groep met verminderde nierfunctie (0,71 versus 0,61 IE/mL).

In de groep met verminderde nierfunctie wordt bij 52%, 37% respectievelijk 12% van de patiënten een subtherapeutische, therapeutische dan wel supratherapeutische aXa gemeten, in vergelijking met 47%, 46% respectievelijk 7% in de groep met normale nierfunctie (P = 0,30 voor vergelijking van beide groepen).

In de groep met verminderde nierfunctie krijgen patiënten significant vaker een te hoge dosering, vooral omdat de dosering pas werd gereduceerd na twee tot drie onaangepaste doseringen. Een te lage dosering in de groep met verminderde nierfunctie is vooral te wijten aan het ontbreken van de oplaaddosis. Na toetsing werd geen associatie gevonden tussen de mate van over- of onderdosering en het behalen van sub-, supra- of therapeutische spiegels.

In de onderzoekspopulatie van MCL en Isala (n = 147) werden gedurende ziekenhuisopname geen trombo-embolische complicaties gerapporteerd. Er trad bij 1 patiënt met eGFR < 60 mL/min en een subtherapeutische aXa een ernstige bloeding op gedurende ziekenhuisopname.

Onze studie laat zien dat in beide patiëntengroepen de gemiddelde aXa in het therapeutische referentiegebied valt en dat deze aXa’s onderling equivalent zijn. Beide patiëntengroepen laten een vergelijkbare verdeling van het aantal subtherapeutische, therapeutische en supratherapeutische spiegels zien. Op basis hiervan kan worden geconcludeerd dat beide patiëntengroepen gelijkwaardig worden behandeld.

De meeste ziekenhuizen hanteren voor nadroparine een piek-anti-Xa-streefspiegel van 0,6-1,0 IE/mL. Voor deze algemeen geaccepteerde streefspiegel is weinig onderbouwing [1]. Gezien de laag-therapeutische gemiddelde aXa en het hoge percentage subtherapeutische spiegels in beide patiëntengroepen kan mogelijk worden geconcludeerd dat het gekozen referentiegebied ter discussie moet worden gesteld. Uit deze studie blijkt echter dat in beide groepen meer dan 50% van de patiënten een te lage dosering krijgt. Onduidelijk is of het hoge percentage subtherapeutische spiegels in de klinische praktijk leidt tot meer trombo-embolische complicaties. In sommige studies wordt een associatie tussen een hoge respectievelijk lage aXa en een verhoogd risico op bloedingen en trombo-embolische complicaties gevonden, maar andere studies vonden deze relatie niet [1, 3, 4, 8]. Nader onderzoek is nodig om een uitspraak te kunnen doen over de piek-anti-Xa-streefspiegel en het hoge percentage subtherapeutische spiegels in relatie tot het risico op trombo-embolische complicaties.

Tot heden is één retrospectieve case series gepubliceerd waarin patiënten met een verminderde nierfunctie werden behandeld met een gereduceerde dosis therapeutisch nadroparine [9]. In deze studie van Russcher e.a. werd bij patiënten met eGFR < 60 (mL/min)/(1,73 m²) 25% dosisreductie toegepast en werd in 30%, 51% respectievelijk 19% van de gevallen een subtherapeutische, therapeutische en supratherapeutische aXa gemeten. Op basis van het hoge percentage subtherapeutische spiegels concludeerden Russcher e.a. dat de dosering van nadroparine met voorzichtigheid moet worden aangepast. Onze studie laat een hoger percentage subtherapeutische spiegels zien dan de studie van Russcher e.a. (52% tegen 30%). Dit verschil is mogelijk te verklaren doordat in onze studie een grotere dosisreductie werd geadviseerd bij patiënten met eGFR < 30 (mL/min)/(1,73 m²).

Bij onderverdeling naar leeftijd werd een verschil in gemiddelde aXa gevonden, waarbij vanwege de kleine patiëntenaantallen een toevalsbevinding niet kan worden uitgesloten. Over het effect van leeftijd op de relatie tussen nierfunctie en aXa kan daarom geen conclusie worden getrokken. Tevens duiden wij het geobserveerde verschil als klinisch niet relevant.

Een beperking van onze studie is dat niet altijd exact is behandeld met een dosering conform de NfN-richtlijn en de SPC-tekst van Fraxiparine [10]. Ondanks het dosisadvies van de ziekenhuisapotheker kan in bepaalde situaties voor een afwijkende dosering zijn gekozen. Medisch specialisten handelen in de dagelijkse praktijk uiteindelijk in de geest van beide doseringsnomogrammen, maar er zijn altijd klinische situaties waarin bewust wordt afgeweken van het gegeven dosisadvies, bijvoorbeeld wegens een verhoogd bloedingsrisico. Daarentegen is een sterk punt van onze studie dat een goede afspiegeling van de dagelijkse klinische praktijk is verkregen. Verschillende studies laten bij patiënten met een verminderde nierfunctie een hoog percentage subtherapeutische spiegels zien, maar dankzij de vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie blijkt uit onze studie dat in de dagelijkse klinische praktijk beide patiëntengroepen uiteindelijk gelijkwaardig worden behandeld [7, 9].

Ondanks beperkte en conflicterende bewijsvoering is het meten van de aXa op dit moment de enige beschikbare methode om de activiteit van LMWH’s te monitoren. De resultaten in deze studie laten zien dat in de dagelijkse klinische praktijk een dosisreductie van therapeutisch nadroparine conform de NfN-richtlijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie leidt tot een aXa die equivalent is aan een standaarddosis bij patiënten met een normale nierfunctie.